雙重血漿分子吸附系統序貫血漿置換聯合連續性腎臟替代療法治療慢加急性肝衰竭合并急性腎損傷的效果分析

文苑， 祝娟娟

貴州醫科大學附屬醫院感染科， 貴陽 550002

急性腎損傷（AKI）是慢加急性肝衰竭（ACLF）常見且難治的并發癥，發生率高達49%，預后差，短期病死率極高［1］。ACLF合并AKI患者體內蓄積大量水溶性毒素、蛋白結合毒素及代謝產物，嚴重影響肝腎功能恢復［2］。血液凈化技術的應用可延長該類患者的生存時限。血漿置換（plasma exchange，PE）可清除溶于血漿的中小代謝毒素及蛋白免疫復合物等大分子物質，新鮮血漿的提供可改善凝血功能、補充白蛋白，但其對水溶性物質如肌酐的清除能力較弱。雙重血漿分子吸附系統（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）含吸附柱以吸附膽紅素、膽汁酸及內毒素，整個過程中無需血漿或置換液體，但無法補充凝血因子，同時白蛋白及凝血因子被吸附消耗。持續性腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT）可有效清除水溶性毒素，維持內環境穩定、改善水鈉潴留［3-4］。本研究觀察DPMAS序貫PE聯合CRRT對ACLF合并AKI患者臨床療效，旨在進一步探究ACLF合并AKI患者的有效血液凈化方式，以期為臨床治療及患者管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2019年1月—2022年12月于本院治療的90例ACLF合并AKI患者。ACLF的診斷符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［5］診斷標準，AKI的診斷符合2015國際腹水協會制定的診斷標準［6］。排除標準：（1）年齡≤18周歲或≥80歲；（2）原發性肝癌或肝臟其他惡性腫瘤；（3）合并其他肝外實體腫瘤及血液系統腫瘤；（4）存在慢性腎病腎功能衰竭及近期腎毒性藥物使用史；（5）病程中有特利加壓素或生長抑素類似物聯合白蛋白使用史；（6）其他嚴重的慢性疾病如急性心肌梗死、急性腦卒中；（7）住院時間＜48 h。

1.2 研究方法 納入研究的90例患者均接受針對病因、保肝、退黃、營養支持及并發癥防治等內科治療，由股靜脈或頸靜脈穿刺置管建立血管通路。DPMAS序貫PE模式：連接管路后由肝素鈉生理鹽水（1∶12 500）肝素化預沖管道排除管道內氣體，肝素化后由貝爾克血漿分離器（MICROPLAS MPS 05）分離血漿，開始血漿置換，置換血漿量1 000～2 000 mL，血流速度為100～120 mL/min，分漿比為20%～30%，血漿分離速度為20～36 mL/min。置換結束且分離后繼續吸附，吸附器采用陰離子膽紅素吸附柱BS330（健帆生物）及HA樹脂血液灌流器HA330-Ⅱ（健帆生物）治療，血流速度為100～150 mL/min，分漿比為20%～30%，血漿分離速度為20～45 mL/min，吸附時間控制于2 h，術中追加2 250 IU低分子肝素，治療中給予防過敏、擴容，持續心電監護，關注有無不良反應。

DPMAS序貫PE聯合CRRT：于DPMAS序貫PE治療基礎上，采用費森尤斯multi-Filtrate CRRT機，應用連續性靜脈-靜脈血液透析濾過模式，依據患者電解質、血氣分析調整離子濃度，依據腎功能、循環血量決定超濾量，治療時間不低于8 h。根據患者的病情決定血液凈化的治療頻率，一般間隔1～2天，每人4～5次。

1.3 觀察指標 收集患者一般資料，首次血液凈化治療前及末次血液凈化后的靜脈血實驗室指標：包括尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、ALT、AST、TBil、Alb、國際標準化比值（INR）、凝血酶原活動度（PTA）、降鈣素原（PCT）、C-反應蛋白（CRP）等指標；計算治療前后腎小球濾過率（eGFR）及MELD-Na評分。

1.4 療效評估 有效：乏力、納差等臨床癥狀以及腹水、黃疸等體征好轉，肝功能指標好轉（TBil＜5×ULN，PTA＞40%或者INR＜1.5），Scr水平較治療前下降，或下降至基線水平。無效：臨床癥狀及體征加重，肝功能指標未達到上述有效標準，Scr無下降，出現新的并發癥或原有并發癥加重為無效，患者住院期間死亡或因病情進展自愿放棄治療者視為無效［5］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。滿足正態分布的計量資料用表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 90例患者分為觀察組31例和對照組59例。觀察組中男25例，女6例，平均年齡（52±11）歲，病因構成為單純HBV感染15例（48.4%）、混合性10例（酒精+乙型肝炎）（32.2%）、單純酒精性3例（9.7%）、其他3例（9.7%）；對照組中男52例，女7例，平均年齡（50±13）歲，病因構成為單純HBV感染35例（59.3%）、單純酒精性11例（18.6%）、混合性（酒精+乙型肝炎）7例（11.9%）、其他6例（10.2%），兩組間性別、年齡、病因比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。

2.2 有效率 觀察組治療后有效率為48.4%（15/31），優于對照組治療后有效率27.1%（16/59），兩組比較差異存在統計學意義（χ2=4.071，P=0.044）。

2.3 臨床指標 兩組血液凈化方式均可有效改善TBil、ALT、AST、PTA、Scr、PCT、CRP、eGFR及MELD-Na評分（P值均＜0.05）；治療后兩組的PLT及Hb均顯著降低（P值均＜0.05）；治療后WBC、NLR只在觀察組較治療前改善（P值均＜0.05）（表1）。

表1 兩組治療前后生化指標比較Table 1 Comparison of biochemical indicators between the two groups before and after treatment

為進一步了解療效，對兩組治療前后均有顯著差異的臨床指標，將其治療前后各指標差值（治療前-治療后）進行組間比較，相較于對照組，觀察組AST、Scr、PCT、eGFR、MELD-Na評分均改善更明顯，觀察組Hb、PLT均降低更顯著（P值均＜0.05）（表2）。

表2 兩組生化指標差值組間比較Table 2 Inter-group comparison of the difference in biochemical parameters between the two groups

3 討論

ACLF患者體內大量水溶性毒素、蛋白質結合毒素及代謝物堆積，導致腎內血管收縮組織灌流不足、腎內皮細胞損傷后微血栓形成、線粒體代謝功能障礙致AKI發生［7］。血液凈化組合中，常見DPMAS序貫PE模式，可有效吸附毒素，降低炎癥反應，改善凝血功能，提高ACLF患者治療有效率，但無法改善腎功能，而PE聯合CRRT模式近年來成為治療ACLF合并AKI患者的經典模式，有效改善腎損傷，保護腎功能［8-10］。而DPMAS序貫PE聯合CRRT的治療模式當前國內外報道較少，這一模式可否提高治療效果尚需更多觀察。

ACLF患者肝細胞壞死后合成及代謝能力下降，同時炎癥因子介導肝內膽汁淤積、膽汁酸轉運受到影響，TBil升高，Wu等［11］及魯杰等［12］證實DPMAS序貫PE治療有效降低ACLF患者TBil、轉氨酶及INR，提高Alb。與上述觀察相同，本研究兩組患者經治療后，TBil、ALT、AST均較治療前下降，其中觀察組對AST的改善更加顯著。而與上述觀察結果不一致的是：本研究兩組患者血液凈化治療后Alb及INR并無改善，考慮是在血液凈化管路中被吸附而丟失，且與毒素結合的白蛋白在強大的吸附作用下隨毒素而丟失。INR治療前后無差異原因考慮如下：（1）肝衰竭患者短期內新生肝細胞的增殖速度有限，凝血因子合成不足；（2）外源性的血漿補充量受限致凝血因子補充不足；（3）DPMAS治療過程中需要追加肝素量以保證體外循環通暢無凝血，而肝素一般需要12 h代謝完全，肝素的使用抑制凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的激活而影響INR［13］；（4）長期廣譜抗生素的使用也可影響INR［14］。故對入院凝血功能異常的患者，應該綜合評估抗凝藥物及血液凈化方式。eGFR、BUN及Scr反映了腎臟代謝狀態，經PE聯合CRRT治療后的ACLF合并AKI患者腎功能可得到改善［15］，在本研究中也得到證實：兩組治療前后eGFR、Scr改善明顯（P值均＜0.05），與對照組相比，觀察組能更有效地改善腎功能。ACLF合并AKI患者因肝臟內源性TPO合成減少、脾亢、病毒感染影響巨核細胞生成、腎內皮細胞損傷后PLT聚集等因素，導致PLT計數減少，且經血液凈化治療時血液分離及體外循環時被吸附、肝素的使用也影響PLT計數［16-17］。本研究90例患者治療后PLT均較前下降，其中觀察組PLT及Hb下降更為明顯，考慮除ACLF合并AKI自身疾病所致外可能存在機械性損失，且觀察組CRRT肝素使用時間較對照組長，故在治療前后需密切監測患者PLT及Hb計數，警惕消化道出血等并發癥，同時選擇合適的CRRT抗凝方式以延長血液透析管道壽命。

系統性炎癥被認為是ACLF發生AKI的關鍵，影響病情進展及預后，全身炎癥加重血流動力學障礙、微血栓形成、影響細胞凋亡及線粒體損傷誘發腎損傷［18-19］。當前臨床使用包括WBC、PCT、NLR、CRP、IL-6等炎癥指標反映ACLF合并AKI患者全身炎癥狀態。PCT是一種無激素活性的降鈣素前體物質，正常情況下極少量進入外周血，于健康人血液中的濃度極低，ACLF合并AKI患者機體處于高炎癥狀態時，即使免疫被抑制，PCT也可升高，與炎癥程度成正比，此外，還有研究［20-21］發現PCT可較好地預測AKI的發生及預后；中性粒細胞計數反映持續炎癥狀態，淋巴細胞反映免疫調節通路，NLR將兩者結合，代表機體的炎癥-免疫平衡狀態，鄭昕教授團隊［22］基于大型、多中心研究，量化了NLR與肝硬化患者90天不良預后間的關系，認為NLR＜6.5時，每增加1個單位，90天無移植病死率增加23%，NLR可作為HBV-ACLF短期死亡的獨立預測因素，NLR也是影響膿毒癥性AKI患者短期生存率的可靠指標［23-24］；血清CRP是炎癥性刺激時由肝細胞合成的急性相蛋白，可識別病原體并激活補體系統；IL-6為多效性細胞因子，調節肝臟代謝及肝細胞再生，當肝細胞受損，IL-6參與免疫介導細胞因子風暴，是ACLF患者病情進展的良好預測指標［25］。本研究觀察組治療后WBC、PCT、CRP及NLR均較治療前得到改善（P值均＜0.05），與對照組相比，PCT的改善更加顯著，說明聯合CRRT后可有效去除炎癥介質，而阻斷全身炎癥風暴，但因本研究為回顧性研究，早期檢測炎癥指標中多數未納入IL-6等細胞因子，故未能比較其變化，無法反應完整的細胞因子譜，后續仍需大量前瞻性研究評估血液凈化對細胞因子的作用。我國ACLF多以TBil及凝血功能動態評估病情變化，MELD-Na評分納入TBil、Scr、INR及Na等指標，可有效評價ACLF-AKI的病情及預后，且當前仍依據MELD及MELD-Na評分分配肝移植順序［26］。本研究中兩組治療均可有效改善患者TBil、Scr、MELD-Na評分，且觀察組對MELD-Na的改善更為顯著（P＜0.05）。

ACLF合并AKI患者是否需要CRRT，當前仍存在爭議。有研究［27］指出高膽紅素血癥和血流動力學不穩定的肝腎綜合征患者液體超負荷，同時IL-6等炎癥細胞因子是構成胰島素抵抗的重要原因，于CRRT治療時對IL-6炎癥介質的清除可協助增加胰島素敏感性從而改善能量代謝，改善AKI［28］；但也有研究［29］認為ACLF合并AKI患者病情危重，即使予以體外支持治療，院內生存率仍無明顯改善。本研究通過比較DPMAS序貫PE是否聯合CRRT治療發現，觀察組治療有效率為48.4%（15/31），優于對照組的有效率（27.1%，16/59），原因可能是觀察組更有效地去除炎癥因子、TBil、Scr等有害物質，更好地阻斷了炎癥因子風暴引起的肝腎損傷。

綜上，DPMAS序貫PE聯合CRRT治療可互補各自不足，有效降低TBil、轉氨酶的同時，改善eGFR、Scr，降低體內的炎癥介質，替代部分肝腎功能，獲得短期有效率。肝移植的實施受限、生物型人工肝來源不足且難以大批量體外培養，使非生物型人工肝聯合CRRT治療成為通往肝移植的“橋梁”。當前ACLF合并AKI的治療備受關注，但采用DPMAS序貫PE聯合CRRT治療的研究較少，本研究為今后的類似研究提供參考，以克服傳統研究的局限性。但本研究因為單中心、回顧性研究，存在一定局限性，表現在樣本量較小，可能存在抽樣誤差，開展CRRT的治療時機并無制訂相對統一的標準，未能進行長時間的隨訪，今后需要更大規模的多中心前瞻性、隨機對照研究來提供更有力的證據。

倫理學申明：本研究方案于2023年4月6日經由貴州醫科大學附屬醫院醫學科學倫理委員會審批，批號：2023倫審第351號。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：文苑負責數據收集、處理及論文撰寫；祝娟娟負責擬定寫作思路、文章修訂。