醫(yī)療器械定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告的問題分析及對策

楊建衛(wèi)，趙祥宇，唐自逸，劉長青（通信作者）

1 山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心 （山東 濟(jì)南 250014）；2 臨沂市藥物警戒中心（山東 臨沂 276002）

醫(yī)療器械定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告（periodic risk evaluation report，PRER）是醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的重要內(nèi)容，也是落實(shí)注冊人全生命周期管理的重要舉措。2019 年1 月1 日起實(shí)施的《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價(jià)管理辦法》[1]，明確提出注冊人應(yīng)對上市醫(yī)療器械的安全性進(jìn)行持續(xù)研究，對產(chǎn)品的不良事件報(bào)告、監(jiān)測資料和國內(nèi)外風(fēng)險(xiǎn)信息進(jìn)行匯總、分析，評價(jià)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)與受益情況，記錄采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，撰寫上市后PRER。2020 年6 月，國家藥品監(jiān)督管理局出臺《醫(yī)療器械定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)報(bào)告撰寫規(guī)范》[2]。該規(guī)范作為原則性指導(dǎo)文件對PRER 的撰寫格式、撰寫要求進(jìn)行了進(jìn)一步規(guī)范。2021 年4 月，國家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《醫(yī)療器械注冊人備案人開展不良事件監(jiān)測工作檢查要點(diǎn)》[3]，將PRER 列入不良事件專項(xiàng)檢查要點(diǎn)。由此可見，PRER 越來越受到政策制定部門的關(guān)注。但我們在日常檢查和監(jiān)測工作中發(fā)現(xiàn)，注冊人對PRER 的重視程度仍不足。為此，本研究通過分析國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)內(nèi)山東省注冊人提交的PRER存在的問題，提出對策，以期為定期風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工作提供思路和參考。

1 PRER 的意義和重要性

從注冊人角度分析，PRER 是落實(shí)注冊人全生命周期質(zhì)量管理的重要舉措。PRER 要求注冊人對產(chǎn)品的安全性開展持續(xù)性研究，通過定期系統(tǒng)梳理產(chǎn)品不良事件情況，開展不良事件發(fā)生頻率估算和趨勢分析，有助于準(zhǔn)確掌握醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)狀況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決潛在風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)企業(yè)優(yōu)化產(chǎn)品設(shè)計(jì)，提升產(chǎn)品質(zhì)量，增強(qiáng)市場競爭力；同時(shí)，通過檢索風(fēng)險(xiǎn)信息相關(guān)文獻(xiàn)，掌握同類產(chǎn)品的不良事件情況，也有助于預(yù)防同類不良事件的發(fā)生；另外，通過總結(jié)監(jiān)管部門的新要求、行業(yè)產(chǎn)品的新技術(shù)、研究機(jī)構(gòu)的新觀點(diǎn)，更有助于落實(shí)醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理體系要求，提升自身監(jiān)測能力。以上均為PRER 的引導(dǎo)方向和制度內(nèi)涵，是促進(jìn)注冊人做好產(chǎn)品全生命周期管理的有效路徑。

從監(jiān)管角度分析，PRER 是監(jiān)管部門對上市后醫(yī)療器械進(jìn)行全方位安全性監(jiān)管的重要手段。首先，PRER 要求監(jiān)測部門審核注冊人提交的報(bào)告，進(jìn)而及時(shí)了解醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)變化和趨勢，為監(jiān)管部門制定醫(yī)療器械相關(guān)政策和管理措施提供科學(xué)依據(jù)；其次，日常、持續(xù)的報(bào)告審核也有助于監(jiān)測部門了解注冊人上市后監(jiān)測體系的建立和運(yùn)行情況，督促注冊人規(guī)范監(jiān)測記錄、完善監(jiān)測體系。

2 PRER 存在的問題

梳理、匯總截至2023 年8 月底國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)內(nèi)山東省注冊人提交的6 497 份PRER（Ⅱ類產(chǎn)品5 387 份，Ⅲ類產(chǎn)品1 110 份），對審核未通過的報(bào)告進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)問題主要集中在注冊人對PRER 的重視程度不足、對法律法規(guī)的理解不透徹、報(bào)告撰寫能力較低、風(fēng)險(xiǎn)意識不到位等問題，具體見表1。

表1 醫(yī)療器械PRER 存在的問題

3 PRER 的改進(jìn)對策

提高撰寫質(zhì)量是改進(jìn)PRER 的核心工作。通過案例分析、走訪調(diào)研等方式，同時(shí)經(jīng)與多個(gè)省級監(jiān)測機(jī)構(gòu)審核人員溝通交流，發(fā)現(xiàn)山東省推進(jìn)PRER工作中存在的問題也是全國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測機(jī)構(gòu)面臨的共性問題，具有代表性。因此，探討以上問題的原因和對策，具有廣泛性和延伸性意義。本研究建議從以下幾方面推進(jìn)PRER 工作。

3.1 提高注冊人的重視程度和評價(jià)能力

目前，我國PRER 制度處于起步階段[4]。《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價(jià)管理辦法》[1]第1 次明確提出，注冊人應(yīng)撰寫PRER，配套的指導(dǎo)性規(guī)范[2]于2020 年6 月發(fā)布。各級監(jiān)測機(jī)構(gòu)雖對注冊人進(jìn)行了大量PRER 撰寫相關(guān)的宣貫，但現(xiàn)有報(bào)告顯示注冊人對該制度的認(rèn)識仍不到位。原因主要有兩方面。一是注冊人不重視不良事件監(jiān)測工作[5]：多數(shù)中小型企業(yè)內(nèi)部崗位設(shè)置不合理，從事不良事件監(jiān)測的人員配備不足，人員更換頻繁；同時(shí)，企業(yè)的不良事件監(jiān)測人員系統(tǒng)培訓(xùn)不到位，從業(yè)人員的專業(yè)背景與所從事的工作不匹配，短時(shí)間內(nèi)難以勝任監(jiān)測與評價(jià)工作。二是注冊人內(nèi)部未建立有效的PRER 撰寫機(jī)制：PRER 的撰寫需要所有內(nèi)設(shè)部門（包括注冊、市場等）的參與，但現(xiàn)有報(bào)告內(nèi)容缺失現(xiàn)象非常明顯，說明企業(yè)內(nèi)部各部門間的聯(lián)動關(guān)系不明確。

針對以上問題，建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)加強(qiáng)對注冊人的不良事件監(jiān)測培訓(xùn)。一是加強(qiáng)對注冊人管理層的宣貫，使其認(rèn)識到不良事件監(jiān)測工作的重要性，充分調(diào)動管理層的主觀能動性，促使其增加資源投入，配備不良事件監(jiān)測專業(yè)人員[6-7]；二是充分利用市縣級監(jiān)測力量，加強(qiáng)對市縣監(jiān)測人員的培訓(xùn)，通過市縣監(jiān)測人員指導(dǎo)推動全省注冊人監(jiān)測能力提升；三是加強(qiáng)醫(yī)療器械不良事件專項(xiàng)檢查，嚴(yán)厲查處不撰寫報(bào)告、超期報(bào)告行為。通過檢查助推注冊人完善不良事件監(jiān)測體系建設(shè)和監(jiān)測人員監(jiān)測能力提升，促進(jìn)不良事件監(jiān)測工作順利開展，同時(shí)推動產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展[8-9]。

3.2 制定審核細(xì)則，實(shí)施分類審核

監(jiān)測機(jī)構(gòu)規(guī)范化、科學(xué)化開展PRER 審核，對注冊人報(bào)告質(zhì)量的提升同樣重要。但醫(yī)療器械種類繁雜，風(fēng)險(xiǎn)程度差異巨大，且每年審批通過的品種不斷增多，報(bào)告數(shù)量遞增趨勢明顯（截至2023年8月底山東省審核PRER 數(shù)量達(dá)1 000 余份），監(jiān)測人員的審核任務(wù)也逐年增加，監(jiān)測任務(wù)繁重與監(jiān)測人員數(shù)量配備不足的矛盾日益突出。

針對以上問題，建議相關(guān)部門制定審核細(xì)則，完善審核機(jī)制[10]。一是制定具有可操作性的PRER審核細(xì)則，應(yīng)重點(diǎn)突出PRER 各部分需注意的關(guān)鍵信息，對審核工作進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，同步提高監(jiān)測效率和監(jiān)測質(zhì)量。二是針對不同醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)等級，對報(bào)告進(jìn)行分類審核，優(yōu)先關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)品種，以提高工作的針對性和有效性[11]。監(jiān)測機(jī)構(gòu)可對轄區(qū)內(nèi)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)行梳理，列出重點(diǎn)關(guān)注清單，對其PRER 進(jìn)行重點(diǎn)核查，如產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析是否深入、是否對產(chǎn)品進(jìn)行綜合評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否到位等。三是組建專業(yè)的PRER 審核評價(jià)隊(duì)伍。目前，Ⅲ類醫(yī)療器械的PRER 由國家監(jiān)測機(jī)構(gòu)審核，Ⅱ類醫(yī)療器械PRER 由省級監(jiān)測機(jī)構(gòu)審核。相關(guān)部門可對各級監(jiān)測力量進(jìn)行有效資源整合和配置，組建包含市縣級監(jiān)測人員在內(nèi)的PRER 專業(yè)審核隊(duì)伍，承擔(dān)專項(xiàng)審核任務(wù)，分階段進(jìn)行集中審核。

3.3 加強(qiáng)審評、監(jiān)測等監(jiān)管相關(guān)技術(shù)部門間的信息互通

目前，PRER 的審核評價(jià)是由醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測機(jī)構(gòu)獨(dú)立開展，但監(jiān)測機(jī)構(gòu)無法掌握產(chǎn)品注冊情況、監(jiān)管部門要求企業(yè)采取的控制措施等信息，審核人員很難通過報(bào)告審核對企業(yè)發(fā)揮監(jiān)管督促作用。

建議相關(guān)部門進(jìn)一步研究，建立數(shù)據(jù)信息共享機(jī)制和有效信息溝通渠道。例如，將審評部門醫(yī)療器械上市前審批數(shù)據(jù)庫、監(jiān)測部門上市后不良事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫等系統(tǒng)有機(jī)結(jié)合，暢通各部門溝通渠道，實(shí)現(xiàn)部門間信息共享[12-13]，有助于監(jiān)測機(jī)構(gòu)更精準(zhǔn)地開展PRER 審核工作，更好地開展區(qū)域醫(yī)療器械監(jiān)督管理和風(fēng)險(xiǎn)防控。讓大數(shù)據(jù)技術(shù)賦能監(jiān)管工作，讓信息和制度共同推動我國醫(yī)藥監(jiān)管能力的提升和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

3.4 完善細(xì)化法規(guī)，加強(qiáng)與行政監(jiān)管的銜接

2020 年頒布的《藥品注冊管理辦法》[14]要求做好藥品上市許可持有人定期安全更新報(bào)告審核與藥品再注冊工作的銜接。2021 年頒布的《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[15]取消了將不良事件報(bào)告分析評價(jià)報(bào)告用于延續(xù)注冊的條款，雖然落實(shí)了“放管服”，優(yōu)化了延續(xù)注冊流程，但弱化了注冊人對不良事件監(jiān)測的重視程度[16-17]。另外，現(xiàn)行《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[18]、《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測管理辦法》[1]對市縣級監(jiān)管監(jiān)測機(jī)構(gòu)的職能規(guī)定相對寬泛，僅規(guī)定市縣級監(jiān)管部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測相關(guān)工作，未對其實(shí)際工作內(nèi)容進(jìn)行細(xì)化規(guī)定，導(dǎo)致市縣級監(jiān)管監(jiān)測部門對注冊人開展技術(shù)指導(dǎo)缺乏法規(guī)方面的支持。

建議相關(guān)部門完善細(xì)化法規(guī)。一是將PRER 與醫(yī)療器械延續(xù)注冊制度銜接，明確PRER 技術(shù)審核與延續(xù)注冊間的工作流程，既能提升注冊人對產(chǎn)品進(jìn)行全生命周期管理的責(zé)任意識，又能提高注冊人的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)能力，讓制度真正推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展。二是參考《化妝品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》[19]等法律法規(guī)，將市縣級監(jiān)管監(jiān)測部門對轄區(qū)內(nèi)醫(yī)療器械注冊人開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)納入法規(guī)，完善省市縣三級監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)建設(shè)。

4 結(jié)語

PRER 是注冊人對醫(yī)療器械進(jìn)行持續(xù)研究的重要途徑，是醫(yī)療器械警戒工作的重要組成部分，也是監(jiān)管部門對醫(yī)療器械注冊人開展不良事件專項(xiàng)檢查的一項(xiàng)重要內(nèi)容。因此，做好PRER 的撰寫工作對醫(yī)療器械安全風(fēng)險(xiǎn)管理具有十分重要的意義。近年來，經(jīng)過大力宣傳和培訓(xùn)，醫(yī)療器械注冊人對PRER 的認(rèn)識和撰寫能力均有較明顯的提升，也更加關(guān)注產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理。相關(guān)管理部門應(yīng)繼續(xù)從細(xì)微處加強(qiáng)宣傳培訓(xùn)，提升注冊人的責(zé)任意識和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)能力；從頂層設(shè)計(jì)，細(xì)化完善相應(yīng)法規(guī)制度，更好地借助PRER 制度，推動整個(gè)醫(yī)療器械警戒工作水平的提升；著眼社會需求，做好全面考慮，為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展提供健康土壤，為實(shí)現(xiàn)“健康中國”貢獻(xiàn)力量。