他汀類藥物抗前列腺癌作用機制的研究進展

連 湃 王 帆 林春波 張國輝 李建昌

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院泌尿外科，廣東湛江 524001

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤。根據(jù)2020 年國際癌癥研究機構(gòu)GLOBOCAN 的最新報告，PCa 是男性第二大常見癌種，也是第五大致死癌癥原因。該報告指出，每年全球約有140 萬例新PCa 病例，導致近37.5 萬人死亡[1]。盡管PCa 的發(fā)病機制尚不完全清楚，但已證實PCa 發(fā)展過程中常伴隨著膽固醇調(diào)節(jié)機制的改變，高膽固醇血癥患者更易罹患高級別PCa。他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶的競爭性拮抗劑，是治療高脂血癥和預防心血管疾病藥物的代表藥物，其作用機制是通過直接結(jié)合HMG-CoA 的活性位點，阻止HMG-CoA 與HMG-CoA 還原酶結(jié)合轉(zhuǎn)化為膽固醇生物合成的關(guān)鍵中間產(chǎn)物——甲羥戊酸（mevalonate acid，MVA）[2]。血漿膽固醇在人體中可通過飲食攝入或細胞從頭合成獲得。他汀類藥物通過阻止膽固醇的形成而降低血液中的膽固醇。自2005 年Moyad 團隊首先發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以降低近距離放射治療PCa患者的前列腺特異性抗原、穿刺陽性百分率、前列腺特異性抗原密度等，他汀類藥物抗腫瘤特性受到了廣泛關(guān)注。大量臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)治療PCa 過程中，他汀類藥物可以發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性、協(xié)同抗腫瘤療效和改善患者預后等作用[3-6]；且他汀類藥物的“再利用”，兼顧了預防與治療、降低藥物開發(fā)成本，研究他汀類藥物抗PCa 作用機制具有重要意義。本文綜述他汀類藥物抗PCa 作用機制的最新研究進展，期望為優(yōu)化他汀類藥物治療PCa 提供新的用藥治療思路。

1 MVA 途徑

MVA 途徑是產(chǎn)生如膽固醇、維生素D、脂蛋白、多元醇和輔酶Q10 等多種類異戊二烯物質(zhì)的重要信號通路[7]。其中間產(chǎn)物MVA、異戊烯基焦磷酸（isopentenyl pyrophosphate，IPP）、法尼基焦磷酸（farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP）、香葉基香葉基焦磷酸（geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP）在細胞代謝中發(fā)揮著重要的合成原料作用。

1.1 非脂質(zhì)途徑

在法尼基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和香葉基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和Ⅱ介導下，MVA 途徑的中間產(chǎn)物FPP 和GGPP 能將各種蛋白質(zhì)進行異戊二烯化修飾，從而促進細胞內(nèi)信號通路蛋白如Ras、Rho 或Rab 等及G 蛋白偶聯(lián)受體在細胞質(zhì)膜的錨定和激活，調(diào)節(jié)如胞吞、胞吐、分化、細胞骨架重排和收縮、遷移、凋亡和增殖等細胞功能[8]。有學者認為，他汀類藥物對PCa 細胞生長、增殖、新陳代謝的抑制，可能是因為汀類藥物競爭性抑制HMG-CoA 還原酶，導致PCa 細胞內(nèi)IPP、MVA、FPP 和GGPP 池消耗殆盡，使蛋白質(zhì)異戊二烯化修飾異常，信號轉(zhuǎn)導和DNA 合成減少[9]。

1.2 脂質(zhì)途徑

膽固醇的生物合成與膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）緊密相關(guān)[10]。SREBPs 是一類固定于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上的膜連接蛋白，由調(diào)控脂肪酸生物合成的SREBP1 及調(diào)控MVA 途徑相關(guān)的SREBP2 組成。研究表明，在PCa組織中SREBP1 和SREBP2 蛋白的表達與腫瘤分級的升高密切相關(guān)，隨著PCa 進展至轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PCa 階段，SREBP 相關(guān)基因表達再度上調(diào)，調(diào)動MVA途徑下游脂肪酸合成酶和法尼基二磷酸合成酶的表達增加[11]。這種SREBPs 表達失調(diào)導致的MVA 代謝異常，提示了使用他汀類藥物治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PCa 的潛在可能性。然而使用他汀類藥物導致的膽固醇耗竭可能會反過來觸發(fā)SREBP2 轉(zhuǎn)錄因子的激活和MVA 途徑基因的上調(diào)，從而導致他汀類藥物的耐藥性產(chǎn)生[12]。針對這一現(xiàn)象，Longo 等[13]提出一個解決方案，即聯(lián)合具有抗SREBP1 和SREBP2 活性的藥物雙嘧達莫，以實現(xiàn)對MVA 途徑和SREBPs 的雙重抑制，為解決他汀類藥物耐藥提供了新的思路。

總之，MVA 通量是所有細胞的絕對需求，高代謝的PCa 對MVA 的需求更甚，他汀類藥物通過脂質(zhì)與非脂質(zhì)途徑對MVA 途徑的中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物生成進行抑制，發(fā)揮PCa 代謝異常的作用，雖然有耐藥存在的可能，但是已有研究提出了可能的解決思路，提供了臨床應用與耐藥逆轉(zhuǎn)的理論基礎(chǔ)。

2 自噬

在腫瘤缺氧、營養(yǎng)缺乏或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激等應激狀態(tài)下，自噬可以通過清除多余的蛋白質(zhì)和受損的細胞器，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，促進癌細胞的存活[14]。Araki 等[15]研究首次指出，辛伐他汀可以通過耗竭GGPP 池誘導腫瘤細胞自噬。Zhu 等[16]隨后發(fā)現(xiàn)，PCa 細胞經(jīng)阿托伐他汀處理后，TEM74、ULK1 等自噬標志物持續(xù)高表達，最終引起PCa 細胞死亡，證明阿托伐他汀能誘發(fā)PCa細胞自噬功能異常。這種效應在與其他藥物聯(lián)合使用時更加顯著，單獨使用辛伐他汀或恩雜魯胺對自噬標志物水平的影響不大，然而當兩者聯(lián)合使用時，自噬標志物顯著增加，表明自噬增強[17]。

因此，臨床可以通過聯(lián)合應用他汀類藥物的方式干擾PCa 的自噬過程，迫使自噬無法消除PCa 所受的細胞損傷，打破自噬維持的內(nèi)環(huán)境平衡，引發(fā)PCa細胞死亡，這或許是提高抗癌治療效果的合理治療策略。

3 鐵死亡

鐵死亡是一種不同于凋亡、壞死、焦亡和自噬的程序性細胞死亡形式，其特征是鐵過載、脂質(zhì)活性氧積累和脂質(zhì)過氧化。研究表明，他汀類藥物主要通過MVA 途徑與鐵死亡的兩條通路調(diào)節(jié)密切相關(guān)：①谷胱甘肽/谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸；②鐵死亡抑制蛋白1/輔酶Q10/NAD（P）H軸[18]。MVA 途徑產(chǎn)生的IPP 不僅是輔酶Q10 的前體，還正向調(diào)控Sec-tRNA 將絲氨酸添加至硒蛋白中，在GPX4 成熟過程中起著關(guān)鍵調(diào)控作用，因此MVA 通路抑制導致的IPP 耗竭很可能會引發(fā)PCa 細胞鐵死亡的啟動。另一方面，PCa 的神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化與GPX4增加依賴性相關(guān)，神經(jīng)內(nèi)分泌PCa 是PCa 中的高危類型，惡性度高，生存期短，更深入地闡明這方面的具體作用機制，對臨床使用他汀類藥物誘導神經(jīng)內(nèi)分泌PCa 鐵死亡，開發(fā)更有針對性的治療方案具有重要意義[19]。

目前他汀類藥物誘導PCa 鐵死亡的相關(guān)研究仍然較少，其對不同亞型的PCa 療效及作用的具體機制還需要更多基礎(chǔ)與臨床試驗來證實。并且誘導鐵死亡的過程有概率引起機體他汀相關(guān)肌肉癥狀的不良反應，臨床上使用他汀類藥物進行鐵死亡誘導時需要對安全性進行重新評定，以確保患者治療依從性，保證治療效果的穩(wěn)定性[20]。

4 細胞周期

細胞周期受各類細胞周期調(diào)控因子的精準控制，這些相關(guān)基因在進化過程中高度保守，確保細胞周期轉(zhuǎn)換的順利進行。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物處理后PCa細胞的RhoA、polo 樣激酶1、細胞周期蛋白依賴性激酶2、c-Jun 蛋白和細胞周期蛋白25C 表達下降，PCa呈現(xiàn)G1期阻滯，并且在處理后期出現(xiàn)了PCa 細胞凋亡現(xiàn)象[21]。Nakayama 等[22]研究證明，聯(lián)合使用達羅他胺和辛伐他汀能通過抑制雄激素信號通路和細胞周期調(diào)控因子，顯著抑制轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PCa 細胞的周期轉(zhuǎn)換和增殖。說明他汀類藥物對PCa 細胞周期的抑制可能是通過抑制RhoA 的激活，進而抑制下游基因如c-Jun 蛋白和細胞周期相關(guān)基因的表達實現(xiàn)，并且存在聯(lián)合用藥協(xié)同作用增強效果的可能。

此外，由于細胞周期不同階段對放射治療的敏感性不同，特別是G1期、G2期對放射治療最為敏感，他汀類對PCa 細胞周期轉(zhuǎn)換的抑制產(chǎn)生了放射增敏效應[23]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在放療前或放化療期間服用他汀類藥物的PCa 患者在放療后的局部控制率、病理完全緩解率和無進展生存期方面均有顯著改善并且使用疏水性他汀類藥物比親水性他汀類藥物具有更好的效果[24]。證明他汀類藥物可能是臨床放療抵抗PCa 增敏的潛在放療輔助藥物。

綜上，放射增敏效應是他汀類藥物PCa 周期抑制在臨床治療中的一種表觀體現(xiàn)，本質(zhì)上仍是PCa 細胞周期阻滯引起的，因此探索其背后的機制不僅能為明確治療介入時間、劑量等方案制訂獲得治療效果最大化提高理論支持，同時可能成為改善去勢抵抗性PCa的臨床治療效果的重要方向。

5 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是指腫瘤中存在的非癌性細胞和成分。腫瘤特征的獲得和維持，如維持增殖信號、血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、促腫瘤炎癥的誘導及免疫逃避，都在不同程度上依賴于腫瘤微環(huán)境的貢獻[25]。

5.1 缺氧微環(huán)境

腫瘤中的缺氧微環(huán)境是由癌細胞的生長及異常的血管生成和氧氣供應不匹配引起的，缺氧誘導的信號激活血管內(nèi)皮細胞，上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的轉(zhuǎn)錄，VEGF 具有VEGFA 和VEGFC 兩種異構(gòu)體，是最有效的促血管生成因子之一[26]。Zahedipour 等[27]在PCa 小鼠模型研究中證明了瑞舒伐他汀以劑量依賴性和非脂質(zhì)依賴性的方式，通過抑制VEGF 發(fā)揮抑制血管生成的作用。類似的機制也體現(xiàn)在辛伐他汀和三氧化二砷聯(lián)用的情況，PCa 細胞中VEGF 和OPN 基因的表達被下調(diào)，增殖和血管生成受到抑制，PCa 細胞呈現(xiàn)生長遲緩甚至凋亡現(xiàn)象[28]。

微血管重塑、血管生成在PCa 增殖和生長過程中起到重要的調(diào)控作用，通過影響細胞VEGF 的信號傳遞，可以限制血管生成、PCa 細胞增殖并減小腫瘤，降低PCa 風險，但是其有效作用濃度水平仍需大量前瞻性臨床試驗進行評估和測定，以確保臨床用藥安全性。

5.2 免疫微環(huán)境

作為成熟B 細胞和漿細胞中κB 輕鏈表達的調(diào)節(jié)因子，NF-κB 在免疫微環(huán)境中有著重要作用[29]。去勢抵抗性PCa 細胞中NF-κB 持續(xù)高表達，通過調(diào)控細胞周期調(diào)控因子cyclin D1、cyclin E 和抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL，誘導雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性和表達，參與PCa 的存活、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、去勢抵抗和化療耐藥在內(nèi)的許多過程[30]。辛伐他汀可以通過控制NF-κB/LIN28B/let-7miRNA 信號傳導途徑抑制多種去勢抵抗性PCa 細胞的生長，為去勢抵抗性PCa 的治療提供一種新途徑[31]。阿托伐他汀聯(lián)合阿司匹林可以抑制Akt、轉(zhuǎn)錄激活因子3 和NF-κB 的表達來影響PCa 進展，而且兩者聯(lián)用對PCa 細胞生長和凋亡的抑制效果更強[32]。相比于其他免疫治療劑的昂貴，兼顧廉價性的他汀類藥物更能降低PCa 患者的臨床治療負擔，或許更能為大眾所接受，成為“冷腫瘤” PCa 的免疫治療新策略。

5.3 細胞外基質(zhì)

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）家族是20 多種具有共同功能結(jié)構(gòu)域的鋅離子依賴性酶[33]。其主要負責MMP 之間的相互激活及降解、重塑細胞外基質(zhì)。Larsson 等[34]發(fā)現(xiàn)AR/MMP9/VEGF 信號軸的激活，會導致MMP9 通過裂解細胞膜已結(jié)合的VEGF 來調(diào)高VEGF 的生物利用度，使腫瘤血管生成增加，抑制劑處理之后，PCa 的侵襲性和生長受到了抑制。Zhu 等[16]和王葉萍等[35]認為，阿托伐他汀可以通過降低PCa 細胞中MMP2、9、14 的表達及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制PCa 細胞的增殖、遷移和侵襲。

由此可見，細胞外基質(zhì)的降解對PCa 進展、轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，PCa 細胞通過顯著增加MMP 表達，破壞細胞外基質(zhì)的完整性，促進腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，他汀類藥物能在一定程度上抑制以上過程，削弱PCa 的侵襲性，降低PCa 的風險程度，在高危PCa 的治療中有較好的應用前景。

6 小結(jié)與展望

作為一類降脂藥物，他汀類藥物的研發(fā)最初是為了治療心血管疾病。隨著抗腫瘤特性的發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物受到了廣泛的研究和關(guān)注。其通過影響膽固醇代謝、細胞信號傳導和腫瘤微環(huán)境等途徑，在PCa 治療中展現(xiàn)出了潛在的療效。大量的臨床前和臨床證據(jù)表明，他汀類藥物在聯(lián)合用藥治療PCa 時，具有逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性、協(xié)同抗腫瘤療效及減輕治療副作用等能力。但他汀類藥物在治療PCa 的臨床應用仍處于起步階段，需要更多的研究來評估他汀類藥物在不同階段、不同亞型PCa 中的療效，并解決潛在的副作用和安全性問題，以確定最佳的他汀類藥物使用策略和劑量?？傮w而言，盡管目前將他汀類藥物納入PCa 治療仍面臨挑戰(zhàn)，但他汀類藥物作為一種潛在的輔助治療選擇，為PCa 患者帶來了希望。本文論述尚不全面，他汀類藥物抗PCa 作用機制仍需進一步研究和臨床試驗，充分探索和轉(zhuǎn)化他汀類藥物個性化治療中的潛力，以期為PCa 患者提供更好的治療策略。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。