基于腸道菌群探討中藥治療視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞

張懿格 謝立科 郝曉鳳 陳子揚(yáng) 袁 航 翟孟凡 鞠 品

中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院內(nèi)障眼病2 科，北京 100040

視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞（retinal artery occlusion，RAO）為眼科急癥，視網(wǎng)膜動(dòng)脈血流中斷，可導(dǎo)致部分或完全的視網(wǎng)膜缺血，表現(xiàn)為突然的視力下降、視野缺損，甚至失明[1]。常見原因是栓子栓塞，栓子主要來源于頸動(dòng)脈和心臟[2]。視網(wǎng)膜對血液中氧張力反應(yīng)敏感，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈為視網(wǎng)膜的主要營養(yǎng)供應(yīng)來源，當(dāng)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層血液供應(yīng)中斷，會(huì)導(dǎo)致視力喪失。RAO 發(fā)病迅速，目前多采用溶栓治療，靜脈溶栓時(shí)間窗為4.5 h，動(dòng)脈介入為6 h。但當(dāng)視網(wǎng)膜缺血超過4 h，視網(wǎng)膜組織神經(jīng)節(jié)細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆的形態(tài)學(xué)變化，隨著缺血時(shí)間延長，視功能及神經(jīng)組織的損害更嚴(yán)重，而由于病情發(fā)現(xiàn)不及時(shí)等原因，容易錯(cuò)過最佳時(shí)間窗。同時(shí)，有研究認(rèn)為，動(dòng)脈內(nèi)溶栓的療效有限，故目前對溶栓的治療還存在爭議[3]。中醫(yī)藥治療RAO 未明確時(shí)間窗限制，腸道菌群與RAO 的發(fā)病相關(guān)，腸道菌群是人體內(nèi)種類繁多、數(shù)量巨大的微生物群，具有營養(yǎng)、代謝、免疫等多種生理功能，對維持人體健康具有極大作用。同時(shí)腸道菌群在腸道中的作用與中醫(yī)脾胃功能相似，而中藥的吸收與腸道菌群兩者的關(guān)系也緊密作用。因此，結(jié)合RAO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素及眼底絡(luò)脈的特點(diǎn)，以及腸道菌群與中醫(yī)藥的關(guān)系，筆者認(rèn)為治療RAO 可以從調(diào)節(jié)腸道菌群入手。

1 RAO 的發(fā)病與腸道菌群的關(guān)系

RAO 是由于各種潛在疾病導(dǎo)致眼部血流急性中斷而致視力喪失，栓子可來源于頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈或心臟，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈為眼動(dòng)脈的分支[1]。眼動(dòng)脈是頸內(nèi)動(dòng)脈的最遠(yuǎn)側(cè)分支，眼底動(dòng)脈與腦小動(dòng)脈血管有共有的解剖學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)，RAO 被認(rèn)為是急性腦卒中在眼部的表現(xiàn)[4]。腦卒中的發(fā)病目前研究認(rèn)為與腸道菌群存在相關(guān)性，在急性腦卒中患者腸道中柔氏菌屬、擬桿菌屬及柔嫩梭菌的比例減少。腸道菌群對腦卒中發(fā)病的作用機(jī)制可能與影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成而介導(dǎo)腦卒中的發(fā)病，通過影響免疫細(xì)胞的分化，改變免疫細(xì)胞的功能進(jìn)而影響腦卒中的預(yù)后。腦卒中后血腦屏障功能破壞，免疫細(xì)胞可經(jīng)高通透性的血腦屏障浸潤腦組織，加重腦組織的炎癥。此外，腸道菌群可通過控制內(nèi)分泌、腸內(nèi)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同代謝途徑，影響葡萄糖和脂類平衡，也可影響機(jī)體的吸收、代謝、血壓、血糖、血脂等因素，進(jìn)一步影響腦卒中的發(fā)病[5]。目前以腸道菌群為靶點(diǎn)治療腦卒中發(fā)現(xiàn)，重癥腦梗死后腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，經(jīng)菌群移植恢復(fù)正常后，對腦卒中預(yù)后有所改善。同時(shí)在尋找中藥有效成分治療或預(yù)防缺血性腦卒中的過程中，治療腦卒中的相關(guān)危險(xiǎn)因素取得了進(jìn)展[6]。

腸道菌群的異常在RAO 患者中也被發(fā)現(xiàn)，Zysset-Burri 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，臨床診斷為非動(dòng)脈炎癥RAO的患者與年齡和性別相匹配的對照組比較，RAO 患者擬桿菌門相對變形桿菌門的豐富度下降，變形菌門的豐富度升高，同時(shí)放線桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞擬桿菌及普氏糞桿菌在RAO 患者中相對富集，氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）水平升高。提示RAO 的發(fā)病與腸道微生物群的改變及TMAO 升高有關(guān)，可以通過改變腸道微生物群來靶向治療RAO。TMAO 為飲食中的磷脂酰膽堿、膽堿和L-肉堿經(jīng)腸道菌群分解代謝產(chǎn)生的三甲胺，經(jīng)肝臟黃素單加氧酶氧化生成[8]。TMAO 與心血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)，可增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Koren 等[10]通過檢測15例動(dòng)脈粥樣硬化患者的斑塊發(fā)現(xiàn)一部分細(xì)菌為口腔和糞便共有，提示細(xì)菌可能來源于口腔或腸道，通過糞便菌群移植而傳遞，證實(shí)了細(xì)菌參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。此外，TMAO 與血栓的形成也密切相關(guān)[11]。血漿中的TMAO 導(dǎo)致血小板對二磷酸腺苷、凝血酶和膠原蛋白等多種激動(dòng)劑反應(yīng)性增高，通過1，4，5-三磷酸肌醇通路刺激鈣離子釋放，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化可使脂質(zhì)積累，巨噬細(xì)胞募集到動(dòng)脈壁形成斑塊。血栓形成的病理過程為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。

RAO 發(fā)病的全身性危險(xiǎn)因素與心腦血管疾病如高脂血癥、高血壓、頸動(dòng)脈粥樣硬化、心房顫動(dòng)、冠心病等密切相關(guān)[2]。腸道菌群的發(fā)生目前已經(jīng)證實(shí)與代謝性疾病如高脂血癥、高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中的發(fā)生關(guān)系密切。在自發(fā)性高血壓小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的豐富度及多樣性明顯下降，對高血壓的調(diào)節(jié)作用可能是通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short chain fatty aids，SCFAs）實(shí)現(xiàn)[12]。腸道菌群對脂質(zhì)代謝的影響可能是通過其代謝產(chǎn)物TMAO 影響膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管疾病的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化作為腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，也是RAO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素。腸道菌群可通過影響RAO 發(fā)病危險(xiǎn)因素而影響疾病的發(fā)生。因此，基于RAO 的發(fā)病特點(diǎn)，在辨證論治的基礎(chǔ)上應(yīng)用對調(diào)節(jié)腸道菌群有益的中藥，對延緩疾病的進(jìn)展或許可以取得療效。

2 血瘀證與腸道菌群的關(guān)系

RAO 中醫(yī)歸屬“絡(luò)阻暴盲”范疇，基本病機(jī)為血瘀。一項(xiàng)回顧性研究顯示，應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)評估結(jié)果，與健康眼患者比較，RAO 患眼淺層毛細(xì)血管層、深層毛細(xì)血管層除中心凹以外所有區(qū)域血流密度顯著降低，眼底血供減少，微循環(huán)障礙[13]。《靈樞經(jīng)·邪氣臟腑病形篇》指出：“諸脈者皆屬于目……十二經(jīng)脈，三百六十五絡(luò)，其血?dú)饨陨献⒂诿娑呖崭[，其精氣上走于目而為睛。”氣血不暢而眼底血管阻塞。血瘀證的發(fā)病與腸道菌群紊亂密切相關(guān)，在冠心病現(xiàn)代中醫(yī)證候特征的流行病學(xué)調(diào)查中，血瘀證為冠心病發(fā)病最常見的證候，多種免疫炎癥反應(yīng)參與了血瘀證的形成[14]。冠心病血瘀證大鼠的腸道菌群豐富度和均勻度降低，乳酸桿菌及雙歧桿菌數(shù)目減少，大腸埃希菌及真菌數(shù)目上升，提示腸道菌群紊亂影響冠心病的發(fā)生及發(fā)展。由活血化瘀中藥丹參、川芎組成的丹參川芎嗪注射液治療冠心病可延緩動(dòng)脈斑塊形成，增加冠狀動(dòng)脈血流量，丹參破壁飲片長期低劑量服用對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用[15-16]。故治療血瘀證可以從調(diào)節(jié)腸道菌群入手。

3 從腸道菌群論治RAO

針對腸道菌群的治療，目前有糞菌群移植、益生菌、益生元、抗菌劑及中藥。菌群移植是通過將健康人的糞便內(nèi)容物導(dǎo)入患者的胃腸道，進(jìn)而達(dá)到調(diào)整患者腸道菌群構(gòu)成的作用。目前應(yīng)用于腸炎、肥胖癥、代謝綜合征等疾病取得良好療效，但仍存在問題未能普及[17]。益生菌為胃腸道中的一類常駐菌群，可通過產(chǎn)生抗生素、調(diào)節(jié)腸道pH、與病原體競爭等機(jī)制調(diào)整腸道菌群平衡。中藥與腸道微生態(tài)的相互作用主要體現(xiàn)：一方面中藥有效成分對腸道菌群結(jié)構(gòu)、代謝功能的調(diào)節(jié)，以及對腸道屏障功能的調(diào)控；另一方面，腸道菌群對中藥有效成分結(jié)構(gòu)的修飾，腸道屏障對中藥的吸收與代謝等過程[18]。可以應(yīng)用中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的組成及結(jié)構(gòu)治療RAO。

3.1 調(diào)控RAO 的危險(xiǎn)因素

針對RAO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素如動(dòng)脈粥樣硬化，目前發(fā)現(xiàn)中藥單體白藜蘆醇可降低ApoE-/-小鼠的TMAO 水平，提高乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬的水平，減輕TMAO 誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化[19]。中藥復(fù)方清心解瘀方可調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加嗜黏蛋白阿克曼菌的豐度，提高產(chǎn)SCFAs 細(xì)菌比例發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[20]。中醫(yī)外治法如針灸，也可調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)，抑制免疫炎癥反應(yīng)，可對動(dòng)脈粥樣硬化起到預(yù)防效果[21]。同樣，從調(diào)節(jié)腸道菌群的角度出發(fā)，應(yīng)用中藥可有效防治高血壓、代謝綜合征等RAO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素[22-23]。RAO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素多認(rèn)為與脾運(yùn)化失常導(dǎo)致痰濁等病理產(chǎn)物生成相關(guān)，這健脾中藥對腸道菌群具有扶植有益菌、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等功能，故在治療RAO 時(shí)，可以應(yīng)用相關(guān)中藥調(diào)控其發(fā)病的危險(xiǎn)因素[24]。

3.2 調(diào)節(jié)眼底氣血治療RAO

“耳、目、口、鼻為清氣所奉于天”，眼部清陽之氣上達(dá)才可神采光明。在治療時(shí)以活血化瘀中藥為基本，加之以健運(yùn)脾氣之藥。目前多應(yīng)用活血化瘀的中藥如桃仁、紅花、川芎等，中成藥如血栓通，其有效成分為皂苷類、黃酮類等，這些成分可以改善微循環(huán)，同時(shí)有減輕炎癥反應(yīng)的作用。如中藥川芎、赤芍有效成分酚酸類物質(zhì)，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降血脂等藥理作用。酚酸類物質(zhì)的作用途徑與細(xì)菌擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、乳桿菌屬等相關(guān)，可增加擬桿菌屬豐度、調(diào)節(jié)菌群代謝產(chǎn)物TMAO[25]。健脾活血藥對黃芪-丹參對大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)和數(shù)量均有調(diào)節(jié)作用，可增加有益菌數(shù)量及豐度，降低厚壁菌門與擬桿菌門的比值[26]。健脾中藥黃芪在干預(yù)青光眼的治療中，發(fā)現(xiàn)其有效成分黃芪多糖可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，低劑量黃芪多糖對于急性高眼壓誘導(dǎo)的大鼠視神經(jīng)損傷有促修復(fù)作用，可有效緩解視網(wǎng)膜水腫，降低視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡率[27]。由健脾活血中藥組成的治療年齡相關(guān)性黃斑變性的復(fù)方固本清目方實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)，重塑腸道微生態(tài)平衡，達(dá)到保護(hù)視網(wǎng)膜的作用[28]。故在治療RAO 時(shí)，可以應(yīng)用有效成分對腸道菌群有調(diào)節(jié)作用的中藥。如辨證為氣虛患者，可應(yīng)用含有皂苷類中藥如人參、黃芪、甘草等，在干預(yù)血栓形成的同時(shí)，可抑制炎癥因子的表達(dá)及調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量與結(jié)構(gòu)。

3.3 調(diào)控生活方式

飲食干預(yù)是改變腸道菌群組成的有效方法。代謝綜合征患者體重指數(shù)越高則腸道菌群失調(diào)程度越高，胰島素抵抗越嚴(yán)重。低飽和脂肪飲食15 d 后，血清甘油三酯降低24%，腸道菌群失調(diào)有所改善，普氏菌與擬桿菌比值降低，嗜黏蛋白阿克曼菌和普拉梭菌豐度增加[29]。腸道菌群受到多種因素的影響，如遺傳、某些疾病、飲食及藥物等的影響。飲食等外在因素對腸道菌群的組成和功能的調(diào)控大大超過了遺傳因素[30]。因此，調(diào)節(jié)膳食結(jié)構(gòu)對防治疾病具有十分重要的意義。研究證實(shí)，食用紅肉可能會(huì)改變腸道菌群的組成，厚壁菌門的相對豐度逐漸降低，擬桿菌門逐漸增加，代謝產(chǎn)物三甲胺-N-氧化物增多，動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增多[31]。在眼病的發(fā)生中，飲食和營養(yǎng)因素會(huì)影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)與年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)生及發(fā)展。高糖飲食的小鼠會(huì)產(chǎn)生類似年齡相關(guān)性黃斑變性的表現(xiàn)，如視網(wǎng)膜色素上皮層萎縮、光感受器變性、脂褐素沉積，在攝入總能量相同的情況下，低糖飲食的小鼠不會(huì)產(chǎn)生類似的改變。從高糖飲食轉(zhuǎn)換為低糖飲食后，非靶向代謝組學(xué)顯示，腸道菌群產(chǎn)生的血清素等對視網(wǎng)膜有保護(hù)作用，小鼠的視網(wǎng)膜病變發(fā)展減緩甚至有所恢復(fù)[32]。青光眼患者通過采用飲食限制，改善腸道菌群，減緩視神經(jīng)的損傷。間歇性禁食通過促進(jìn)腸道革蘭氏陽性菌產(chǎn)生3-吲哚丙酸，繼而促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)修復(fù)[33]。因此，防治RAO 的飲食策略，應(yīng)適當(dāng)限制高動(dòng)物蛋白的攝入，鼓勵(lì)植物蛋白、蔬菜、水果等富含膳食纖維的食物攝入，降低罹患RAO 的風(fēng)險(xiǎn)。

4 小結(jié)

綜上，臨床研究及RAO 發(fā)病的危險(xiǎn)因素均與腸道菌群具有關(guān)聯(lián)性，同時(shí)視網(wǎng)膜血管的生理特點(diǎn)被認(rèn)為是腦卒中發(fā)病在眼部的表現(xiàn)，而腸道菌群也介導(dǎo)腦卒中的發(fā)病。而腸道菌群正常的生理功能與中醫(yī)脾胃功能具有相似性，以及中藥對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用。因此，認(rèn)為RAO 的治療可以從調(diào)節(jié)腸道菌群入手。

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