新生兒缺氧缺血性腦病靜息態腦網絡改變與行為神經測定的相關性

龐啟明,張素麗,李幫濤,李嬌揚

(海南省婦女兒童醫學中心神經科學部,海南 海口 570312)

缺血缺氧性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)是腦供血及氣體交換不足引起新生兒窒息的一種并發癥,可嚴重影響患兒運動和認知功能的發育,出現新生兒腦損傷、智力低下等神經系統后遺癥[1-2]。該疾病的發生不僅影響患兒正常生長發育,也增加了家庭的經濟負擔。因此,早期識別高危患兒并及時采取有效治療方案對改善患兒行為神經具有重要意義。影像學檢查是臨床診斷HIE的常用方法,常規磁共振檢查可明確HIE病變范圍、程度及類型等,清晰顯示患兒病灶位置及鄰近結構[3-4]。但有研究指出,常規磁共振檢查診斷HIE患兒腦白質病變的能力欠佳,無法準確判斷患兒行為神經異常的風險[5]。靜息態功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)是臨床新興診斷HIE患兒腦功能變化的影像學技術,通過檢測大腦皮質區域局部血氧水平變化及磁場的變化了解HIE患兒腦網絡功能狀態[6-7]。低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)是rs-fMRI技術的常用參數,通過監測0.01～0.10Hz頻率內血氧水平依賴(blood oxygen level-depen-dent,BOLD)信號強度來反映局部神經活動強弱[8]。目前,關于rs-fMRI技術探究HIE患兒腦網絡及新生兒行為神經測定(neonatal behavioral neurological assessment,NBNA)的研究鮮有報道。基于此,本研究收集230例HIE患兒的臨床資料,旨在探討HIE患兒靜息態腦網絡改變與NBNA的相關性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2022年10月海南省婦女兒童醫學中心收治的HIE新生兒230例為研究對象,其中男113例,女117例,平均胎齡(39.42±1.58)周。納入標準:①病例診斷依據中華醫學會兒科學分會新生兒學組2005年制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準》;②接受rs-fMRI檢查;③臨床資料完整;④家屬簽署研究知情同意書。排除標準:①心臟病、神經系統畸形者;②腦梗死、遺傳等其他因素導致的腦損傷;③rs-fMRI檢查禁忌者;④合并代謝疾病者。

1.2 研究方法

1.2.1 rs-fMRI檢查方法

采用PhilipsAchieva 3.OT磁共振機,頭部矩陣線圈。掃描序列包括T1加權成像(T1-weighted imaging,T1WI)、T2加權成像(T2-weighted imaging,T2WI)和rs-fMRI。序列掃描參數設置如下:T1WI重復時間(repetition time,TR)為400ms,回波時間(echo time,TE)為8.1ms;軸位T1WI自旋回波(spin echo,SE)序列TR為2 000ms,TE為9ms;軸位T2WI快速自旋回波(fast spin echo,FSE)序列TR為5 000ms,TE為101ms;rs-fMRI TR為1 500ms,TE為27ms,層厚為4mm,層間隔1mm。

全局網絡屬性參數包括網絡強度(Sp)、全局效率(global efficiency,Eglob)、局部效率(local efficiency,Eloc)、最短路徑長度(shortestpath length,Lp)、聚散系數(clustering coefficient,Cp)、標準化聚類系數(normalized clustering coefficient,γ)、標準化最短路徑長度(normalized shortest path length,λ)等。

1.2.2 NBNA評分

所有納入研究患兒均于出生后第7d由同一名醫師進行NBNA評分。NBNA評分分為5個部分,共20個項目,每項評分(0、1、2),滿分40分。總分<35分則判定為神經行為異常(neurobehavioral disorder,ND)。根據NBNA評分結果將230例HIE患兒分為ND組(n=68)和非ND組(n=162)。

1.2.3 觀察指標

收集患兒臨床資料,包括性別、胎齡、產前檢查、分娩方式、產程、孕期貧血、出生1min及5min Apgar評分、HIE分度、宮內窘迫、出生體重及全局網絡屬性參數等。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒不同腦區ALFF值比較

兩組患兒不同腦區ALFF值比較發現,ND組患兒前顳葉、中間顳葉、前扣帶回、中扣帶回、后扣帶回、內側前額葉皮層、額下回、眶額皮層、旁海馬皮質、殼核、蒼白球腦區的ALFF值均低于非ND組,而楔前葉、距狀裂皮質腦區ALFF值高于非ND,差異均有統計學意義(t值介于2.065～4.897之間,P<0.05),見表1、圖1。

圖1 兩組患兒ALFF值存在差異的腦區

表1 兩組患兒不同腦區ALFF值比較

2.2 兩組患兒一般資料及腦網絡全局屬性比較

比較兩組患兒的一般資料及腦網絡全局屬性,結果顯示,ND組患兒早產兒占比、重度HIE占比、宮內窘迫占比及低出生體重占比高于非ND組,出生5 min Apgar評分、Eloc、Cp、λ低于非ND組,差異均有統計學意義(χ2/t值介于2.059～27.640之間,P<0.05);兩組患兒性別、分娩方式、Sp、Eglob、Lp、γ等方面比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患兒一般資料及腦網絡全局屬性分析

2.3 HIE患兒發生ND的影響因素

以HIE患兒是否發生ND為因變量(是=1,否=0),以胎齡(早產定義為1,足月定義為0)、出生5 min Apgar評分、HIE分度(重度定義為2,中度定義為1,輕度定義為0)、宮內窘迫(發生為1,未發生為0)、出生體重、Eloc、Cp、λ作為自變量,進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,采用向后逐步回歸方法,調整潛在的混雜因素λ后,發現早產、HIE分度(重度)、宮內窘迫是HIE患兒發生ND的獨立危險因素,其OR值及95%CI分別為2.217(1.377～2.983)、1.635(1.224～2.358)、1.492(1.039～1.875);出生5min Apgar評分、出生體重、Eloc、Cp是HIE患兒發生ND的保護因素,其OR值及95%CI分別為0.864(0.418～0.902)、0.846(0.313～0.961)、0.753(0.255～0.884)、0.548(0.374～0.923),見表3。

表3 HIE患兒發生ND的多因素Logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析全局屬性指標對HIE患兒發生ND的預測價值

采用ROC曲線分析Eloc、Cp、λ對HIE患兒發生ND的預測價值,結果顯示,Eloc、Cp、λ單獨預測及聯合預測的曲線下面積(area under the curve,AUC)分別為0.803(0.768～0.871)、0.782(0.724～0.838)、0.769(0.683～0.815)及0.815(0.773～0.896),聯合預測的工作性能優于單獨作為診斷指標預測重度腦損傷的工作性能,見圖2和表4。

圖2 ROC曲線分析全局屬性指標對HIE患兒發生ND的預測價值

表4 聯合預測因子及各原始協變量預測HIE患兒發生ND的ROC曲線參數

2.5 構建HIE患兒發生ND的列線圖預測模型

基于上述7項獨立預測因素建立HIE患兒發生ND的列線圖風險預測模型,列線圖中各變量對應分值大小表示該變量對ND發生風險的影響。使用該模型預測HIE患兒ND風險的步驟如下:①確定該患兒各預測變量對應的分值;②將各分值相加,計算總分;③在“總分刻度尺”上找出總分對應位置,得出該患兒ND的風險值,見圖3。

圖3 HIE患兒發生ND的列線圖風險預測模型

2.6 列線圖模型驗證

列線圖模型的ROC曲線下面積為0.857(0.769～0.923),靈敏度、特異度分別為84.28%和88.43%,區分度較好,見圖4。校準曲線結果顯示,模型擬合度良好,Hosmer-Lemeshow檢驗結果差異無統計學意義(P>0.05),該模型的預測指數為0.876,表明該模型整體預測準確度較高,見圖5。

圖4 列線圖模型的ROC曲線

圖5 列線圖模型的校準曲線

3 討論

HIE是導致新生兒發生ND、腦損傷及死亡的常見疾病之一,發病機制復雜多樣,病情嚴重者可遺留癲癇、腦癱等嚴重后遺癥[9]。根據HIE患兒臨床表現及形態影像學檢查判斷腦部結構,明顯落后于腦部神經損傷時間[10]。因此,及早診斷及準確評估HIE患者詳細病情及腦部結構有助于降低患兒腦神經元凋亡、壞死的風險,從而降低新生兒病死率及致殘率。NBNA評分用于評估新生兒綜合性行為神經,根據評分結果判斷微腦損傷是否發生,可靈敏反映HIE患兒神經系統損傷情況[11]。rs-fMRI技術的應用需采集患者安靜時的頭顱影像數據,不需要給予外界刺激,可較好的反映患兒靜息態腦網絡[12]。本研究探討了HIE患兒的靜息態腦網絡改變與ND的相關性,以期為臨床HIE患兒ND的防治提供理論參考。

3.1 HIE合并ND患兒靜息態腦網絡變化

本研究中,230例HIE患兒發生ND的概率為29.57%(68/230)。依據ND的發生與否進行分組,比較兩組患兒不同腦區ALFF值,結果顯示,ND組患兒前顳葉、中間顳葉、前扣帶回、后扣帶回、中扣帶回、內側前額葉皮層、額下回、眶額皮層、旁海馬皮質、殼核、蒼白球腦區的ALFF值均明顯低于非ND組,而楔前葉、距狀裂皮質腦區ALFF值明顯高于非ND,提示上述腦區的變化可能與ND發生相關。距狀裂皮層與患兒情緒調節有關,其ALFF值的降低可導致患兒情緒處理障礙;蒼白球及后扣帶回皮層主要與記憶和認知方面有關,處于關鍵節點,可導致患兒日后記憶較差及認知發展障礙[13]。HIE的發生導致大腦神經運動功能及信息整合、學習記憶相關的纖維受損嚴重,致使靜態腦網絡ALFF值降低,患兒的主動肌張力和行為能力評分相應地降低,進而導致NBNA評分降低,從而導致ND的發生。

3.2 HIE患兒發生ND的影響因素分析

本研究比較了發生ND的HIE患兒與未發生ND患兒的臨床資料和腦網絡全局屬性參數,經分析發現,早產、HIE分度、宮內窘迫是HIE患兒發生ND的獨立危險因素,出生5 min Apgar評分、出生體重、Eloc、Cp是發生ND的保護因素。與足月患兒相比,早產患兒胎齡較小、出生體重較輕,各器官及身體功能發育完善度較低,機體耐受較差,缺氧情況下腦組織及神經細胞更易損傷,從而引發患兒發生ND[14]。HIE分度越高提示患兒HIE病情越嚴重,重度HIE患兒心、腦等各臟器負擔較重,身體機能紊亂更加嚴重,致使大腦負擔加重、行為神經受損,NBNA評分降低[15]。宮內窘迫的發生可導致胎盤、臍帶與胎兒之間血液循環受阻,引起新生兒缺氧窒息,若未進行及時干預,缺氧缺血情況持續加重直至突破新生兒身體耐受力,便會導致腦組織大量神經細胞被破壞,引起新生兒智力下降、認知較差、行為異常等不良結局[16]。出生5 min Apgar評分越低說明患兒窒息較嚴重,腦細胞正常功能及患兒神經系統被損傷的可能性較大,Apgar評分持續保持低水平的情況下,說明患兒窒息仍未得到有效緩解,可引發腦水腫、腦損傷等嚴重后遺癥[17]。

3.3 合并ND的HIE患兒全局屬性參數變化及相應列線圖預測模型的構建

既往研究表明[18],人腦功能網絡具有“小世界”特性,即Cp較高和Lp較短,可高效完成信息傳遞。已有研究證實,嬰兒出生開始大腦網絡就已具有小世界屬性,本研究結果與之一致[19]。在本研究中,ND組患兒Eloc及Cp明顯低于非ND組患兒,提示HIE合并ND患兒腦功能網絡發育較不成熟,尤其網絡整體及局部傳遞信息的能力較差,致使大腦指令下達速度較慢,患兒行為遲緩[20]。本研究將篩選出的影響HIE患兒ND發生的7個獨立預測因素進行整合,建立預測HIE患兒ND發生風險的列線圖模型,并進行了模型評價,結果顯示,該列線圖模型具有良好的區分度和預測準確度。

同時,本研究還存在以下幾點局限性:第一,本研究所納入研究對象均來源于單個中心,所收集的潛在預測變量種類受臨床實際限制;第二,本研究為回顧性研究,且納入患兒病例較少,日后仍需進一步擴大樣本量,進行前瞻性、多中心的研究;第三,僅以是否發生ND作為模型因變量,可考慮從ND程度或NBNA評分方面對其進行量化,進一步優化模型。

綜上所述,發生ND的HIE患兒靜息態腦網絡的腦區ALFF值具有明顯改變,早產、HIE分度、宮內窘迫是HIE患兒發生ND的獨立危險因素,出生5 min Apgar評分、出生體重、Eloc、Cp是發生ND的保護因素,可通過檢測患兒靜息態腦網絡狀態判定患兒ND的發病情況。