總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶對新生兒高膽紅素血癥發病的影響及交互作用分析

陳蘭蘭,張修俠

(安徽理工大學第一附屬醫院 淮南市第一人民醫院新生兒科,安徽 淮南 232007)

高膽紅素血癥是指血液內的膽紅素濃度超過正常值而導致的一種疾病。臨床癥狀具有不典型特性,嚴重者可引起新生兒膽紅素腦病甚至新生兒死亡[1]。調查顯示,高膽紅素血癥在新生兒群體的發病率為5%～10%[2]。早期治療及預防會有效控制新生兒高膽紅素血癥尤其是膽紅素腦病的發生,因此,對影響高膽紅素血癥的因素進行研究及預防具有重要的意義。肝臟的損傷往往會引起新生兒的代謝障礙,患兒的各項實驗室指標中,谷丙轉氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草轉氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)多數正常,而總膽汁酸在肝臟中合成,是反映肝臟功能的重要生化指標,參與脂蛋白代謝,維持血脂平衡,對加強肝臟的血液內循環具有重要的作用[3]。研究表明,總膽汁酸是清除膽固醇的重要物質[4],由于膽汁酸生成、代謝和肝臟功能之間存在密切關系,新生兒高膽紅素血癥發病過程引起總膽汁酸水平變化。谷氨酰轉肽酶是機體內參與谷氨酰循環的限速酶之一,能參與諸多機體生物學反應[4]。新生兒機體內部發生谷氨酰基團轉移,促使生化反應催化異常,從而引發高膽紅素血癥[5]。目前尚未發現相關報道可以證實總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶對于新生兒高膽紅素血癥發病的影響機制,基于此,本研究探究總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶的交互作用對新生兒高膽紅素血癥發病的影響,以期為降低新生兒高膽紅素血癥發病率及盡早識別診治新生兒高膽紅素血癥提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用隊列研究的方法回顧性選取2020年3月至2022年11月于淮南市第一人民醫院分娩的新生兒267例為研究對象,其中存在高膽紅素血癥的新生兒列為高膽紅素血癥組(58例),無高膽紅素血癥的新生兒列為正常組(209例)。納入標準:產婦年齡≥18歲;新生兒均為足月出生,體重2 500～4 000g;入院24小時內檢測實驗室指標。排除標準:遺傳學疾病;先天性肝腎功能不全;精神病史;臨床資料缺失。所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。

1.2 研究標準

高膽紅素血癥診斷標準[6]:新生兒出生后24h內黃疸癥狀;膽紅素水平超過Bhutani曲線第95百分位時或每日上升超過85μmol/L;足月兒超過2周黃疸未退,或存在黃疸退而復現定義為新生兒高膽紅素血癥。

總膽汁酸的正常參考值是0～15μmol/L。谷氨酰轉肽酶的正常參考值范圍是0～73U/L。新生兒期血壓標準值為70～90mmHg(收縮壓)和40～60mmHg(舒張壓)。新生兒感染[7]:血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)≥0.5μg/L為陽性,反之為陰性;超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)>2mg/L為陽性,反之為陰性。新生兒窒息[8]:心跳規則,強而有力,心率≥80次/min,反映肌肉的張力值下降。

1.3 數據收集

本文數據利用我院樣本收集系統收集,采用分類篩選、隨機抽取的原則進行。首先在所有數據集中以“合并癥”作為篩選條件,以此輸入新生兒低血壓、臍帶異常、感染、窘迫,隨機從中抽取研究的病例數。所有患兒分別于入院24h內抽取2mL靜脈血置于兒童末梢采血試管(河北康衛仕醫療科技有限公司生產,規格5mL,包裝100支/盒)中,及時分離血清,并在2～3h內測定實驗室指標。使用國際臨床化學聯合會(International Federation of Clinical Chemistry,IFCC)推薦法檢測ALT、GOT,采用型號為雅培CI16200儀器檢測患兒膽汁酸、堿性磷酸酶、總膽紅素、C反應蛋白等,所有試劑、標準品由北京世紀沃德生物科技提供。

1.4 統計學方法

交互作用分析中,相乘模型將總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶與二者乘積項同時納入多因素Logistic回歸模型進行驗證,相加模型采用Delta法,使用相乘和相加交互作用分析評估新生兒入院24h總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶與新生兒高膽紅素血癥是否存在關聯;建立完整的多變量模型,通過交叉乘積項檢驗交互作用,引入Andersson等[9]編制的Excel表,計算指標相對超危險度比(relative excess risk due to interaction,RERI)、交互作用指數(synergyindex,S)、歸因比(attributable proportion,AP)、純因子間歸因交互效應百分率(attributable risk percent,AP%)。雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組新生兒各項指標比較

高膽紅素血癥組新生兒感染、胎兒窘迫比例較高,谷草轉氨酶、C反應蛋白、堿性磷酸酶、總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶水平較高,直接膽紅素水平較低,差異均有統計學意義(χ2/t值介于5.904～120.928之間,P<0.05),見表1和表2。

表1 兩組新生兒一般情況比較 [n(%)]

表2 兩組新生兒實驗室指標比較

2.2 Logistic回歸分析影響新生兒高膽紅素血癥發病的因素

將單因素分析具有統計學意義的指標納入多因素Logistic回歸分析中,變量賦值見表3。以堿性磷酸酶、谷草轉氨酶、直接膽紅素、C反應蛋白、新生兒感染、胎兒窘迫建立新生兒高膽紅素血癥發病預測模型一,在預測模型一的基礎上加入總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶建立新生兒高膽紅素血癥發病預測模型二。模型二結果顯示,高水平堿性磷酸酶、谷草轉氨酶、C反應蛋白、總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶,低水平直接膽紅素,以及新生兒感染、胎兒窘迫均為影響新生兒高膽紅素血癥發病的危險因素(OR值介于1.364～1.964之間,P<0.05),見表4。對預測模型一、二進行Hosmer-Lemeshow檢驗,均提示擬合優度良好(χ2值分別為1.514、1.236,P>0.05),見表5。

表3 變量賦值表

表4 多因素Logistic回歸分析影響新生兒高膽紅素血癥發病的因素

表5 預測模型的Hosmer-Lemeshow檢驗

2.3 閾值分析

建立平滑擬合曲線后發現,新生兒高膽紅素血癥發病概率與總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶水平均呈正相關,但二者之間并非簡單的線性關系,見圖1。閾值效應分析結果顯示,高膽紅素血癥發病上升的折點分別為總膽汁酸10.22μmol/L和谷氨酰轉肽酶31.54U/L。當總膽汁酸水平小于10.22μmol/L、谷氨酰轉肽酶水平小于31.54U/L時,總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶水平對于新生兒高膽紅素血癥發病無影響[OR=1.000,95%CI(0.812～1.898),P=0.226];但當總膽汁酸水平大于10.22μmol/L、谷氨酰轉肽酶水平大于31.54U/L時,患兒發病隨之升高[OR=1.564,95%CI(1.264～1.965),P<0.001]。

圖1 總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶與新生兒高膽紅素血癥發病關系的平滑擬合曲線

2.4 總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶的交互作用分析

多因素非條件Logistic回歸分析結果顯示,高總膽汁酸、高谷氨酰轉肽酶及二者同時存在時新生兒高膽紅素血癥發病的OR值及95%CI分別1.965(1.129～2.297)、2.361(1.569～3.265)、4.958(1.496～5.295),聯合OR值大于二者相加,高總膽汁酸、高谷氨酰轉肽酶具有一定的相加交互作用,見表6。

表6 總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶的相加交互作用分析

總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶的相乘交互作用分析中,多因素分析結果顯示,高總膽汁酸、高谷氨酰轉肽酶同時存在的效應為兩因素單獨存在效應之和的3.95倍,由二者的交互作用引起歸因交互作用為2.96,總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶同時存在時對新生兒高膽紅素血癥發病的危險有一定的交互作用,有49.68%是由于二者的相加交互作用引起,有50.32%是由二者的相乘交互作用引起,見表7。

表7 總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶的相乘交互作用分析

3 討論

3.1 總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶的研究意義

目前我國因高膽紅素血癥而住院的新生兒占比約為29.1%,患兒由于膽紅素生成過多,出現皮膚、鞏膜或其他器官持續性病癥[10]。另外,患兒機體內部的某些實驗室指標常常發生一系列的異常,可能是由于代謝狀況發生變化導致[11]。總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶作為醫學實驗室的常見指標,最有可能導致膽紅素代謝紊亂,對新生兒高膽紅素血癥發病有著重要的影響。

總膽汁酸是膽汁中的主要成分,它在其合成與排泄過程中起到重要的調節作用。研究發現,總膽汁酸在新生兒高膽紅素血癥的發病中起到了重要的影響[12]。首先,總膽汁酸的合成和排泄過程受到了新生兒肝臟發育的影響,肝臟功能不完全成熟導致了總膽汁酸的代謝異常。其次,在新生兒中,腸道對總膽汁酸的再吸收能力較強,這也增加了總膽汁酸在體內的積累。因此,總膽汁酸的異常代謝與新生兒高膽紅素血癥的發病密切相關。谷氨酰轉肽酶是一種重要的酶類,參與了膽紅素的解毒和排泄過程,對膽紅素代謝起到了關鍵的調節作用[13]。研究表明,谷氨酰轉肽酶水平變化,可能由于肝細胞攝取和結合膽紅素能力改變所致[14]。也有研究表明,總膽汁酸水平變化是由于肝臟攝取和吸收營養物質的能力變化所致[15]。

3.2 總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶對新生兒高膽紅素血癥的聯合影響

總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶在新生兒高膽紅素血癥的發病中,存在著明顯的交互作用。總膽汁酸的異常代謝能夠抑制谷氨酰轉肽酶的活性,使得膽紅素的解毒和排泄功能降低。谷氨酰轉肽酶的活性下降也會影響到總膽汁酸的合成和排泄過程,使得總膽汁酸在體內的積累增加。研究表明,新生兒高膽紅素血癥肝細胞攝取狀態發生異常,且總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶水平均發生一定變化,對健康狀況存在一定的影響[16]。也有研究表明,總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶水平變化會導致肝膽系統細胞代謝水平持續性變化,從而影響患者的代謝狀況,加速高膽紅素血癥的發病[11]。

本研究發現,高水平堿性磷酸酶、谷草轉氨酶、C反應蛋白、總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶,低水平直接膽紅素,以及新生兒感染、胎兒窘迫均為影響新生兒高膽紅素血癥發病的危險因素。總膽汁酸水平可以反映肝臟排泄好壞的程度,新生兒入院24h后,總膽汁酸水平異常可能是由于肝細胞發生病變,也可能是肝內外膽管阻塞而引起的膽汁代謝失衡。另外,本研究利用交互作用探究總膽汁酸和谷氨酰轉肽酶對新生兒高膽紅素血癥的聯合影響,有49.68%是由于二者的相加交互作用引起,有50.32%是由二者的相乘交互作用引起。此間證實總膽汁酸的增高可能引起谷氨酰轉肽酶的增高,進而使得新生兒的膽紅素水平升高,目前尚未發現交互機制的研究報道[17]。筆者猜測,新生兒的肝臟代謝系統失衡,與其發生交互作用的谷氨酰轉肽酶分泌水平隨之改變,促使肝臟細胞合成受阻,膽紅素進一步積聚,當其超過某一閾值時導致高膽紅素血癥的發病[18]。高膽紅素血癥患兒發病的影響機制和總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶的交互作用密切相關,由于體內生理指標的持續性變化,患兒肝臟相關的實驗室指標變化及免疫因素的影響加深,導致肝細胞活力下降,炎癥因子堆積,臨床多出現黃疸的發生[19]。本研究的局限性在于,數據來源單一,結論外推可能受限;研究資料收集時間跨度較大,存在一定的選擇偏倚與回憶偏倚。

綜上所述,總膽汁酸與谷氨酰轉肽酶對新生兒高膽紅素血癥發病具有交互作用,臨床治療中需監測患兒總膽汁酸、谷氨酰轉肽酶相關生理水平,保障新生兒健康。