基于Tei 指數(shù)評價(jià)蒽環(huán)類藥物對急性白血病患兒心臟毒性的研究

陳雪梅 ，郭 品 ，釧劉芳 ，王 梓 ，李雪嬌 ，何文姬

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)臨床研究部（GCP 辦公室），云南 昆明 650118;2）昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院超聲科/心功能科，云南 昆明 650228;3）云南大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)部，云南 昆明 650021）

蒽環(huán)類化療藥物（anthracyclines，AC）有確切臨床療效：抗腫瘤作用強(qiáng)且抗腫瘤譜廣，在實(shí)體腫瘤和惡性腫瘤疾病治療得以廣泛應(yīng)用，盡管免疫和靶向等新療法層出不窮，迄今為止AC 仍是血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤等基礎(chǔ)性治療藥物[1]。但其心臟毒性是主要藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）[2]，且患者預(yù)后有可能受其影響[3]。盡管大多數(shù)急性白血病患兒ALCP（acute leukemia child patient，ALCP），有望成為長期幸存者，但對于患兒而言，其各器官處于發(fā)育階段，仍可能經(jīng)歷與化療相關(guān)的不良晚期反應(yīng)[4]。在長期接受AC 治療的患兒（尤其是使用過阿霉素和柔紅霉素），心臟毒性的高發(fā)率已得到充分證明[5]。甚至部分ALCP 在治愈后會出現(xiàn)心臟毒性的藥物不良反應(yīng)，且隨著藥物劑量增加，毒副作用出現(xiàn)幾率也增加，影響患兒預(yù)后生活質(zhì)量和無病生存率；即便低劑量使用AC 在臨床心功能下降可能無明顯表現(xiàn)，也可引起亞臨床心功能減退[6-7]，高達(dá)65%的幸存者在成年后會經(jīng)歷左室亞臨床異常[8]。蒽環(huán)類藥物可通過誘導(dǎo)心肌細(xì)胞形態(tài)、功能改變、心肌肌漿網(wǎng)損傷、線粒體空泡化等途徑促進(jìn)心肌損傷，從而對左心室功能和順應(yīng)性產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。預(yù)防AC 的ADR：如心臟毒性，早期監(jiān)測其ADR 顯得尤為重要[10]。本文應(yīng)用Tei 指數(shù)研究AC 化療后ALCP 的心功能改變，提示Tei 指數(shù)可作為患兒亞臨床心功能改變的較敏感指標(biāo)。

1 資料與方法

本研究已獲昆明市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（20180223），獲得了參與者或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。

實(shí)驗(yàn)組研究對象為2018 年 3 月至 2020 年 12月入住昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科的0～14 歲ALCP，所有患兒診斷均經(jīng)骨髓穿刺和MICM分型確診[11-12]。其中實(shí)驗(yàn)組分為用藥前，累積量為100 mg/m2、200 mg/m2和250 mg/m24 組。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)敘述如下[9]。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）首次診斷ALCP；（2）無心臟疾病史；（3）按指南或?qū)＜夜沧R等使用AC，且無損害心臟藥物史。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）復(fù)發(fā)ALCP；（2）有遺傳代謝性疾病史；（3）有先天性和后天性心臟疾病史：房間隔或室間隔缺損等、心律失常、心肌炎等。

對照組為2018 年 3 月至 2020 年 12 月入住昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院0～14 歲排除ALCP 的患兒。

1.3 儀器與方法

儀器：心臟超聲診斷儀來自GE 和PHIPIS 公司，探頭的頻率為5～6 MHz。

1.3.1 超聲指標(biāo)（常規(guī)）測量左室內(nèi)徑（舒張和收縮末期）和厚度（室壁）后計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；短軸縮短率（fractional shortening，F(xiàn)S）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、舒張末容積（end-diastolic volume，EDV）。

1.3.2 組織多普勒（tissue doppler imaging，TDI）在左右室側(cè)壁和室間隔基底段，分別置于取樣容積，減小取樣線與心肌運(yùn)動方向夾角。舒張?jiān)缙谶\(yùn)動速度峰值（e'M）、二尖瓣環(huán)收縮期運(yùn)動速度峰值（s'M）、和舒張晚期運(yùn)動速度峰值（a' M）應(yīng)用左室側(cè)壁及室間隔基底段數(shù)據(jù)計(jì)算；右室側(cè)壁和室間隔基底段數(shù)據(jù)計(jì)算s'T、e'T、a'T。測量ICTLL、ICTS、ICTRL、ETLL、ETS、ETRL、IRTLL、IRTS、IRTRL，用公式計(jì)算Tei=（心室等容收縮時(shí)間+等容舒張時(shí)間）/射血時(shí)間。

1.4 方法

超聲心動圖（常規(guī)指標(biāo)、TDI 和Tei 指數(shù)）監(jiān)測對照組和實(shí)驗(yàn)組（用藥前）心功能；用藥后實(shí)驗(yàn)組按照累積劑量100 mg/m2、200 mg/m2、250 mg/m2研究心功能，見圖1、圖2。

圖1 TDI 條件下測得的室間隔的 Tei 指數(shù)、s’、e’和 a’Fig.1 Measurement of interventricular septum Tei index，s’，e’ and a’

圖2 TDI 條件下測得的右室側(cè)壁的 Tei 指數(shù)、s’、e’和 a’Fig.2 Measurement of right ventricular lateral wall Tei index，s’，e’ and a’

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布采用四分位數(shù)表示，組間采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

對照組和實(shí)驗(yàn)組分別入組21 例和15 例。其中實(shí)驗(yàn)組包含19 例男童和11 例女童，男女比例為1.72∶1；實(shí)驗(yàn)組包括21 例急性淋巴細(xì)胞白血病和9 例急性髓系白血病患兒。但隨訪到累積劑量為及250 mg/m2時(shí)，實(shí)驗(yàn)組病例脫落了15 例，見表1。

表1 基線資料比較統(tǒng)計(jì)表（）Tab.1 Baseline data comparison statistical table（）

表1 基線資料比較統(tǒng)計(jì)表（）Tab.1 Baseline data comparison statistical table（）

2.2 對照組與用藥前實(shí)驗(yàn)組研究結(jié)果

常規(guī)心臟超聲指標(biāo)中LVEF 的均值都在 60%以上，F(xiàn)S、SV 及EDV 均在正常范圍，常規(guī)指標(biāo)、TDI 和Tei 指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 對照組與實(shí)驗(yàn)照組用藥前常規(guī)超聲指標(biāo)統(tǒng)計(jì)表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.2 Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group[（）/M（Q1，Q3）]

表2 對照組與實(shí)驗(yàn)照組用藥前常規(guī)超聲指標(biāo)統(tǒng)計(jì)表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.2 Statistical table of routine ultrasound indexes between control group and before medication of experimental group[（）/M（Q1，Q3）]

#表示經(jīng)過SK正態(tài)性檢驗(yàn)得出非正態(tài)分布。

2.3 實(shí)驗(yàn)組用藥前后研究結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組用藥前與各累計(jì)劑量的LVEF 的均值都在 60%以上，F(xiàn)S、SV 及EDV 均在正常范圍，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 實(shí)驗(yàn)組用藥前與各累計(jì)劑量的常規(guī)超聲指標(biāo)統(tǒng)計(jì)表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.3 Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose[（）/M（Q1，Q3）]

表3 實(shí)驗(yàn)組用藥前與各累計(jì)劑量的常規(guī)超聲指標(biāo)統(tǒng)計(jì)表 [（）/M（Q1，Q3）]Tab.3 Statistical table of routine ultrasound indexes of the experimental group before medication and each cumulative dose[（）/M（Q1，Q3）]

#表示經(jīng)過SK正態(tài)性檢驗(yàn)得出非正態(tài)分布；P<0.05；a表示與用藥前存在顯著差異。

3 討論

在腫瘤治療中，AC 是臨床最常用的一種藥物，藥物AC 的ADR 很多，其中最嚴(yán)重的ADR 是心臟毒性；在治療過程中藥物累積與心臟毒性有關(guān)，心臟毒性在臨床上主要表現(xiàn)為患者心功能不全[13]。AC 的不良反應(yīng)有多種機(jī)制，如拓?fù)洚悩?gòu)Ⅱβ 抑制和鐵介導(dǎo)下活性氧簾機(jī)制等[14]。藥物AC 的心臟毒性臨床表現(xiàn)和時(shí)間都不一致，且發(fā)病時(shí)多數(shù)為無臨床癥狀，但臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)心臟多為嚴(yán)重受損[15]。若在ALCP 化療中早發(fā)現(xiàn)心臟損傷，對預(yù)防或治療患兒預(yù)后尤為重要。故本研究收集了昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科使用蒽環(huán)類藥物ALCP，研究該類患兒藥物使用前后的心功能，其目的為了給該類患兒的心臟保護(hù)起到保駕護(hù)航作用。

監(jiān)測心功能常用方法包括心肌活檢、心電圖、磁共振成像和超聲心動圖等。但心肌活檢適用性不強(qiáng)、心電圖缺乏特異度和敏感性、磁共振費(fèi)用昂貴且耗時(shí)長。雖然LVEF 是化療后心功能早期監(jiān)測首選指標(biāo)[16]，在心臟病學(xué)中具有獨(dú)特的地位[17]。但心臟早期的變化，LVEF 不敏感，故不能及時(shí)評估實(shí)際的心臟損害[18]。臨床中多數(shù)患者心肌功能損害（嚴(yán)重心肌功能損害）時(shí)，才能被LVEF 監(jiān)測到，但此時(shí)損傷是不可逆?zhèn)鸞19]。若能及時(shí)通過監(jiān)測發(fā)現(xiàn)AC 對心臟功能的影響，并對心臟進(jìn)行早期保護(hù)，可規(guī)避心臟功能惡化和心力衰竭[20]。而日本學(xué)者提出的Tei 指數(shù)（心肌做功指數(shù)），其目的是綜合評價(jià)舒張整體功能和心臟收縮[21]。且Tei 指數(shù)具有無創(chuàng)、簡單和重復(fù)操作性強(qiáng)特點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域[22]。

目前，抗癌藥物相關(guān)心臟毒性研究主要研究左心室功能[23]，但右心室與多種心血管疾病及癌癥的預(yù)后有密切關(guān)系，本研究評價(jià)ALCP 使用AC 后的左右心室功能，探索心臟毒性發(fā)生敏感預(yù)測指標(biāo)。在惡性腫瘤患兒，Tei 指數(shù)指標(biāo)更敏感，左心Tei 指數(shù)與AC 累計(jì)劑量成正比[24]。在研究中，除累積量為100 mg/m2時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，筆者發(fā)現(xiàn)左右心Tei 指數(shù)與AC 累計(jì)劑量成正比。但本研究局限為：（1）樣本量少導(dǎo)致無法分少數(shù)民族組，在今后研究中增加樣本量和分少數(shù)民族組；（2）除應(yīng)用超聲心動圖監(jiān)測AC 對左右心室功能的影響，無其他鑒定標(biāo)準(zhǔn)或組織學(xué)證證明AC 引起心肌損傷。

綜上所述，Tei 指數(shù)變化提示心功能亞臨床已經(jīng)發(fā)生改變，其數(shù)值升高可預(yù)測ALCP 使用AC 后心臟毒性的發(fā)生。Tei 指數(shù)無創(chuàng)、費(fèi)用低、可重復(fù)、操作簡單、敏感和特異性，不受心率和心肌形態(tài)變化的影響，可用于心臟功能非侵入性影像學(xué)檢查，對早期亞臨床心臟功能障礙的發(fā)現(xiàn)具有重要的意義。