腎動脈交感神經消融術(RDN)有望成為難治性高血壓的有效治療選擇

司思,那開憲（.北京市朝陽區八里莊第二社區衛生服務中心,北京 00025;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院,北京 00020）

高血壓是臨床常見的慢性病，也是心腦血管疾病的主要危險因素之一，已然成為嚴重威脅人類健康、帶來沉重經濟負擔的全球性公共衛生問題。目前我國成年人高血壓患病人數約為2.567億，總體年齡標準化患病率為27%，其中男性高血壓患病率約為30%，女性約為24%。我國高血壓診斷率為52%，治療率為39%，治療達標率僅為16%。高血壓診斷率、治療率及達標率遠遠低于發達國家水平。在血壓不達標的患者中，難治性高血壓患者是重要的組成部分，其靶器官損害風險高、預后差，是高血壓管理的重中之重。

近年來，盡管高血壓治療藥物更新較快，但是對難治性高血壓控制效果仍然有限。近十余年，隨著腎動脈交感神經消融術（RDN）技術的不斷發展，RDN確實給高血壓治療提供了一個新的重要選擇，成為了繼改善生活方式和藥物治療之后的第三種選擇。

病例

路先生，56歲，發現高血壓20年，父母親均罹患高血壓。路先生于20年前體檢時發現高血壓（150/90mmHg），因無任何癥狀，未行任何檢查及治療。10年后因工作忙碌常常感到頭暈、頸項不適，到醫院檢查后，診斷為原發性高血壓、高脂血癥，醫生給予其拜新同30mg/d、舒降之20mg/d治療。路先生服用后血壓、血脂控制滿意。5年前路先生無明顯原因感到頸項不適伴頭沉，到醫院檢查發現血壓160/110mmHg，低密度脂蛋白膽固醇高，醫生給予拜新同、海捷亞及阿托伐他汀治療，前5個月血壓得以控制，但之后路先生又無明顯原因感到頭沉、頭暈，測量血壓170/100mmHg，醫生給予拜新同30mg/bid、厄貝沙坦75mg/d、富馬酸比索洛爾2.5mg/d、吲達帕胺2.5mg/d，血壓起初控制滿意。4個月后，路先生因與他人生氣后感到頭暈、頭沉、走路不穩，立即到醫院就診，檢查血壓為170/110mmHg，醫生建議其到安貞醫院高血壓科門診進一步診治。經檢查排除繼發性高血壓，因該患者白天及夜間血壓均高，考慮為難治性高血壓、高脂血癥。給予拜新同30mg/bid，富馬酸比索洛爾2.5mg/d，厄貝沙坦氫氯噻嗪150mg/12.5mg，一日兩次，一次一片，鹽酸特拉唑嗪2mg/d。服藥后路先生血壓控制在140-150mmHg/90-100mmHg，其常常感到乏力、頭暈、頭沉。兩年前，因血壓不能夠達標，更換多種降壓藥物，血壓仍在140-160mmHg/90-100mmHg，醫生建議路先生行腎動脈交感神經消融術（RDN）治療。為此，路先生及其家屬走訪多家醫院，多名專家一致認為路先生應該嘗試這一項技術。于是路先生在2021年10月9日實施RDN，手術十分成功。術后血壓138mmHg/84mmHg，術后一周血壓波動在138-150mmHg/80-90mmHg，給予絡活喜5mg/d，血壓控制在130mmHg/80mmHg左右。術后一年血壓在130-140mmHg/80-90mmHg，以奧美沙坦氫氯噻嗪替換絡活喜后血壓控制滿意。術后兩年來服用奧美沙坦氫氯噻嗪血壓達標，患者無任何不適。

什么是難治性高血壓

難治性高血壓患者約占高血壓患者的5%-30%，繼發性高血壓中難治性高血壓患者約占10%-30%，難治性高血壓患者心梗、卒中和死亡風險較普通高血壓患者高出2-6倍。

我國高血壓指南將難治性高血壓定義為：在改善生活方式基礎上，應用了可耐受的足夠劑量且合理的3種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿劑）至少治療4周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動態血壓監測）血壓值仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標。

ISH全球高血壓實踐指南（2020版）中將難治性高血壓定義為：在應用了最佳劑量（或最大耐受劑量）的3種或3種以上降壓藥（包括1種利尿劑），并且排除了假性難治性高血壓（血壓測量不準確、白大衣效應、依從性差和降壓治療方案選擇不佳）、藥物導致的高血壓和繼發性高血壓后，坐位診室血壓仍然＞140/90mmHg。

什么是腎動脈交感神經消融術

交感神經系統的過度激活在高血壓的發生和發展過程中起著至關重要的作用，也是治療高血壓的重要干預靶點之一。腎交感神經系統包括傳入和傳出神經，主要位于腎動脈外膜，伴隨腎動脈走行。腎臟在交感神經過度激活中扮演重要角色，它不僅接受交感神經支配，還可促進交感神經系統的進一步激活。腎臟傳入感覺神經，在病理條件下，激活的信號傳遞至大腦的交感調節中樞，導致交感中樞傳出至外周血管、心臟、腎臟等各個效應器官的交感活動增加，引起廣泛性、全身性的交感過度激活和血壓升高。腎臟傳出交感神經激活導致腎血流量減少以及水鈉排泄下降，腎素釋放增多，進一步激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）。因此，阻斷腎臟傳入感覺神經能夠降低中樞到外周的交感活性，破壞傳出交感神經能影響腎臟對水鈉的重吸收等，這些都有利于治療高血壓。

腎動脈交感神經消融術是一種微創手術，通過在腎動脈內膜行導管消融，經皮穿刺將射頻消融導管送入兩側腎動脈內，控制導管上的電極釋放射頻能量，選擇性地阻斷腎動脈壁上交感神經纖維的傳導功能，阻滯傳出和傳入纖維，降低腎動脈交感神經活性，阻斷交感神經過度興奮，從而達到降低血壓的臨床治療效果。術后消融導管即刻撤出體外，無需留置任何器械在體內。

指南推薦腎動脈交感神經消融術治療高血壓適宜人群

以往指南推薦RDN僅適用于難治性高血壓，近些年來RDN適用范圍有所擴大。亞洲高血壓RDN聯盟共識聲明推薦以下患者可進行RDN治療：亞洲高血壓患者，包括頑固性高血壓患者；未控制的隱匿性高血壓患者；不受控制的高血壓和已確診的動脈粥樣硬化性心血管疾病（卒中、冠狀動脈疾病、主動脈夾層等）和心力衰竭患者；不耐受或不依從降壓藥物治療的患者；合并未控制的高血壓、較低的脈壓（＜10mmHg）或24小時動態心率增加（＞74次/分）的患者。

中國臺灣心臟病學會（TSOC）和臺灣高血壓學會（THS）聯合發表的《2022年臺灣高血壓指南》共識聲明指出，RDN不應只被認為是難治性高血壓患者的降壓選擇。對于高血壓引起靶器官損傷或心血管事件、藥物不耐受、依從性差、繼發性高血壓治療3個月仍無法控制的高血壓患者，RDN可作為一種降壓治療選擇。

2023年歐洲心臟病學會高血壓委員會和歐洲經皮心血管介入協會（EAPCI）關于RDN在成人高血壓管理中的應用的臨床共識聲明提出：RDN可以考慮在符合以下條件的難治性高血壓患者中應用：①診間血壓≥140/90mmHg；24小時動態平均血壓≥130mmHg或者日間平均血壓＞135mmHg；服用≥3種降壓藥；eGFR≥40ml/min/1.73m2。②通過共同的商討決策，RDN可以作為無法耐受長期降壓藥物治療患者的選擇。③在綜合考慮高血壓靶器官損害、心血管并發癥等因素的整體心血管風險評估后，對于高風險患者更傾向于進行RDN治療。

2023中國高血壓防治指南證明了RDN治療高血壓的有效性與安全性，要在繼發性高血壓鑒別診斷與治療的基礎上，考慮開展RDN。對于排除繼發病因，藥物難以控制血壓的心血管高風險患者，以及藥物依從性差的高血壓患者，可以考慮開展RDN。

腎動脈交感神經消融術治療高血壓手術的主要風險

通過復習文獻可知，RDN手術主要的風險包括：①與其他經股動脈途徑介入治療相似的風險及并發癥，如血腫、動靜脈瘺、動脈瘤、夾層及穿孔等；②腎動脈射頻消融相關的風險及并發癥，如疼痛、腎動脈痙攣、血腫、狹窄、閉塞及穿孔等；③麻醉藥物及造影劑過敏等風險。

腎動脈交感神經消融術治療高血壓臨床效果

SPYRAL HTN-OFF MED Pilot研究、SPYRAL HTN-OFF MED Pivotal研究、Global Symplicity Registry（GSR）等研究均以真實數據證實了無論是否聯合藥物治療，RDN均能持續降低各種高血壓患者的血壓水平，且無其他明顯并發癥的發生。臨床研究表明，RDN可顯著減少腎臟與中樞神經系統之間的傳導，降低中樞交感神經沖動傳出，從而使外周血管阻力不再增加，達到降壓效果，RDN可持續降低收縮壓長達三年。RDN可有效幫助藥物依從性差的高血壓患者穩定血壓，或優于半衰期較短的降壓藥物，且有效保障患者在夜間或清晨等“高危時刻”降低心血管事件發生風險。研究還發現RDN術后三年患者血壓控制在目標范圍內的時間逐年增加。2021年歐洲高血壓學會（ESH）關于RDN的立場文件指出，RDN是一種耐受性良好、降壓作用持久的血管內介入治療方式，應被視為一種降壓治療選擇，可降低血壓并有助于改善高血壓患者的心血管預后。2023中國高血壓防治指南也指出，RDN應被視為難治性高血壓或繼發性高血壓降壓治療選擇。

RDN有望成為慢性心力衰竭治療的一種選擇

RDN技術已經經歷了10多年的發展，隨著RDN技術的進展，研究表明RDN不僅能有效、安全地應用于高血壓治療，還能夠治療慢性心力衰竭。臨床研究同樣發現慢性心力衰竭患者存在交感神經過度激活。交感神經激活是導致心力衰竭的重要的始動因素和促發因素，降低交感神經的興奮性一直是改善心功能、治療心力衰竭的關鍵。去甲腎上腺素水平增高或心臟及腎臟中去甲腎上腺素溢出是交感神經激活的重要表現，血液循環中兒茶酚胺濃度增加，大量兒茶酚胺釋放，心肌細胞中β腎上腺素受體表達下調，是引起心臟及血管重構的重要因素。在早期可增加心肌收縮力及心臟功能，但持續升高的去甲腎上腺素可導致心率增快、血壓升高、心臟負荷加重，并介導RAAS活性增加，心臟重構，左室肥厚，心肌及心臟外基質纖維化，心臟擴大，從而導致收縮和舒張功能障礙。而RDN阻斷交感神經后，兒茶酚胺類物質釋放減少，從而使心衰期間下調的β腎上腺素受體表達上調，以適應阻斷的交感神經活性。

首次對慢性心力衰竭患者進行RDN的安全性研究發現，RDN術后心力衰竭患者自覺癥狀及運動耐量改善，半年后6min步行試驗距離較術前明顯增加，患者治療心力衰竭的藥物有不同程度的減少，RDN對心力衰竭患者血壓影響較小，初步證實了RDN在改善慢性心力衰竭患者中的安全性及有效性。在隨后的幾項小樣本的前瞻性隨機對照研究中，與對照組相比，RDN治療可降低HFrEF患者血漿NT-proBNP水平、增加LVEF、降低左室收縮末內徑、改善紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級、改善6min步行試驗結果及血壓水平。

RDN治療心力衰竭長期的有效性以及對心血管終點事件的影響還需更多的臨床試驗去證實。目前的研究證據展示出RDN有望成為治療心力衰竭的一種新的介入治療手段。

腎動脈交感神經消融術面臨的問題

基于眾多的循證醫學證據顯示，RDN是一種安全有效的降壓方法，值得在臨床上予以進一步推廣應用。盡管多項研究顯示RDN安全且有效，但對于臨床應用仍存在一些需要改進的問題。

首要問題是消融降壓應答率不高。根據近期發表的研究結果，以血壓下降5mmHg為標準，消融降壓的應答率為64%；若以下降10mmHg為標準，應答率可能低于50%。其次是在對腎動脈交感神經進行神經刺激時，某些位置受到刺激后血壓升高，某些位置刺激后無變化或降低，即熱點和冷點問題。臨床上發現并非所有的神經都分布于腎動脈主干，73%的右腎和53%的左腎存在繞開主干進入腎臟的神經，因此，若只對主干消融可能無法消融到腎神經和熱點。

上述是當前腎動脈交感神經消融術所面臨的主要問題，還有一些其他問題，如：術中采取什么方法能夠保證導管頭端固定而不會發生漂移，術中麻醉的選擇能否影響手術效果，如何對RDN技術進行優化等，這些問題中提高降壓效能以及減少無應答患者比例是亟待解決的問題。