新型4-雙取代吡唑啉酮合成子的合成

蔣 靜,李 陽,黃 維,李 想

(成都中醫藥大學 藥學院,西南特色中藥資源國家重點實驗室,四川 成都 611137)

吡唑啉酮類化合物是一類重要的五元氮雜環化合物[1],在諸多藥物分子或功能材料中普遍存在[2-4],廣泛應用于藥物化學、有機合成以及農業化學等方面[5-6]。在化學領域,吡唑啉酮類化合物可作為一種功能強大的合成子,具有多取代、多活性位點的特性[7]。以C4-位不同取代的吡唑啉酮為底物,構建結構多樣的吡唑啉酮衍生物,對于新型藥物的研發和功能材料的開發具有重要意義[8-11]。

目前,C4-位不同取代的吡唑啉酮合成子主要可分為4-無取代吡唑啉酮,4-單取代吡唑啉酮和具有α,β-不飽和鍵的吡唑啉酮,其中具有α,β-不飽和鍵的吡唑啉酮又可分為α,β-不飽和吡唑啉酮、插烯吡唑啉酮、吡唑啉二酮和吡唑啉酮亞胺。這些合成子可應用于Michael加成、Friedel-Crafts反應和Conia-ene環化反應等各類型反應,進而構建出非環取代、螺環取代或并環稠合的吡唑/吡唑啉酮衍生物(圖1a)[12-15]。然而,關于4-雙取代吡唑啉酮合成子的研究相對較少,還有待進一步開發。

圖1 C4-位不同取代的吡唑啉酮合成子及其衍生物

為了進一步豐富吡唑啉酮合成子的種類,更大程度地增加化合物的多樣性,本研究嘗試構建了新型的4-雙取代吡唑啉酮合成子(圖1b)。基于4-無取代的吡唑啉酮α-碳原子上的活潑氫,首先在堿作用下使之形成烯醇化合物,再于N-氯代丁二酰亞胺(NCS)作用下,高效合成4-氯取代的4-雙取代吡唑啉酮。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BUCHI M-565型熔點儀;Bruker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);Agilent G1969-85000型質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

將化合物1(5.00 mmol)和氫氧化鈣(0.74 g,10.00 mmol)加入到圓底燒瓶中,以1,4-二氧六環(10 mL)為溶劑,在80 ℃中反應40 min,再加入對硝基苯基氯甲酸酯(1.06 g,5.10 mmol),繼續反應30 min,通過TLC監測反應完畢后,將燒瓶移至室溫冷卻,加入2M HCl將pH調至3～4,加入水(20 mL)和二氯甲烷(20 mL),萃取分離各相,水相用二氯甲烷(2×20 mL)萃取,合并有機相,用飽和食鹽水(20 mL)洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,將濾液真空濃縮可得化合物2。

將化合物2(4.00 mmol)、0.4 nm分子篩(0.50 g)、甲苯(8 mL)和羥胺化合物(4.00 mmol)依次加入圓底燒瓶中,在80 ℃下反應,通過TLC監測反應進程。待反應完畢后,將反應液真空濃縮,經硅膠柱層析(洗脫劑:二氯甲烷∶甲醇=1∶1,V∶V)純化得化合物3。

將化合物3(2.90 mmol)加入到圓底燒瓶中,以二氯甲烷(5 mL)為溶劑,冰浴下加入N-氯代丁二酰亞胺(384.00 mg,2.90 mmol),通過TLC監測反應進程。約5 min即可反應完畢,將反應液真空濃縮,經硅膠柱層析(洗脫劑:二氯甲烷∶甲醇=5∶1,V∶V)純化得化合物4。

將化合物N-(芐氧基)-4-氯-3-甲基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4a)(52.70 mg,0.15 mmol)和1,3-二甲基吲哚(5)(14.50 mg,0.10 mmol)加入到反應試管中,再加入碳酸鉀(27.60 mg,0.20 mmol),以三氟乙醇(1 mL)為溶劑,常溫下反應,通過TLC監測反應進程。約3 h即可反應完畢,將反應液真空濃縮,經硅膠柱層析(洗脫劑:石油醚∶乙酸乙酯=10∶1,V∶V)純化得化合物6(21.60 mg),收率46%。

4a:白色固體,收率88%; m.p.134.0～133.5 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.31(s,1H),7.75(d,J=7.2 Hz,2H),7.37～7.30(m,7H),7.17(d,J=7.2 Hz,1H),4.87(q,J=10.8 Hz,2H),2.27(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:165.2,157.5,155.5,135.8,133.0,128.6,128.2,128.0,127.7,125.2,118.1,77.8,60.5,13.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H17ClN3O3{[M+H]+}358.0958,found 358.0959。

N-(芐氧基)-4-氯-1,3-二甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4b):白色固體,收率91%; m.p.120.6～122.7 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.30(s,1H),7.50～7.22(m,3H),4.89(q,J=10.8 Hz,2H),3.24(s,3H),2.16(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:168.2,158.6,155.9,134.1,129.6,129.2,128.7,78.8,59.9,32.0,14.1; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C13H15ClN3O3{[M+H]+}296.0802,found 296.0801。

N-(芐氧基)-4-氯-3-甲基-1-(萘-2-基)-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4c):白色固體,收率66%; m.p.159.1～161.3 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,1H),8.22(s,1H),7.91(dd,J=9.0 Hz,1.8 Hz,1H),7.86～7.73(m,3H),7.42(dt,J=10.8 Hz,7.2 Hz,2H),7.34(dd,J=25.2 Hz,5.4 Hz,5H),4.89(q,J=10.8 Hz,2H),2.32(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:166.4,158.5,156.7,134.4,134.0,133.3,131.5,129.7,129.3,129.0,128.8,128.1,127.7,126.8,126.0,118.1,116.9,78.9,61.6,14.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C22H19ClN3O3{[M+H]+}408.1115,found 408.1116。

N-(芐氧基)-4-氯-1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4d):白色固體,收率76%; m.p.140.1～143.0 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.27(s,1H),7.57(dd,J=18.0 Hz,8.4 Hz,2H),7.36～7.26(m,6H),6.87(td,J=8.4 Hz,3.0 Hz,1H),4.87(q,J=9.6 Hz,2H),2.26(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:166.2,163.6,162.0,158.3,156.8,138.2,138.2,134.0,130.4,130.3,129.7,129.3,128.8,114.3,114.3,113.0,112.8,106.6,106.4,78.9,61.8,14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H16ClFN3O3{[M+H]+}376.0864,found 376.0862。

N-(芐氧基)-4-氯-1-(3-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4e):白色固體,收率71%; m.p.137.4～141.0 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.22(s,1H),7.82(s,1H),7.70(dd,J=7.8 Hz,1.8 Hz,1H),7.36～7.31(m,5H),7.27(t,J=7.8 Hz,1H),7.15(dd,J=7.8 Hz,1.8 Hz,1H),4.87(q,J=10.8 Hz,2H),2.26(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:166.2,158.2,156.8,137.9,134.8,133.9,130.1,129.7,129.3,128.8,126.2,119.1,116.8,78.9,61.7,14.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H16Cl2N3O3{[M+H]+}392.0569,found 392.0566。

N-(芐氧基)-4-氯-3-甲基-5-氧代-1-(對甲苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4f):白色固體,收率79%; m.p.133.0～135.7 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.32(s,1H),7.61(d,J=8.4 Hz,2H),7.36～7.30(m,5H),7.14(d,J=8.4 Hz,2H),4.87(q,J=10.8 Hz,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:165.1,157.5,155.5,135.1,133.4,133.0,128.6,128.5,128.2,127.7,118.2,77.8,60.3,20.0,13.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19ClN3O3{[M+H]+}372.1115,found 372.1112。

N-(芐氧基)-4-氯-3-乙基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4g):白色固體,收率85%,m.p.151.0～154.1 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.29(s,1H),7.78(d,J=8.4 Hz,2H),7.33(dd,J=21.6 Hz,6.6 Hz,7H),7.16(d,J=7.2 Hz,1H),4.87(q,J=11.4 Hz,2H),2.63(dddd,J=25.2 Hz,18.0 Hz,10.8 Hz,7.2 Hz,2H),1.26(t,J=7.8 Hz,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:166.4,160.3,158.6,137.0,134.0,129.7,129.3,129.0,128.8,126.2,119.1,78.9,62.0,21.8,9.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C19H19ClN3O3{[M+H]+}372.1115,found 372.1119。

N-(芐氧基)-4-氯-3-環丙基-5-氧代-1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4h):白色固體,收率69%,m.p.138.5～141.3 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.31(s,1H),7.73(d,J=7.8 Hz,2H),7.43～7.24(m,7H),7.15(t,J=7.2 Hz,1H),4.89(q,J=12.6 Hz,2H),1.86(s,1H),1.19～1.15(m,2H),1.19～0.10(m,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:166.1,161.4,158.6,137.0,134.1,129.7,129.2,129.0,128.8,126.1,119.1,78.8,62.1,9.9,9.4,8.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H19ClN3O3{[M+H]+}384.1115,found 384.1110。

N-(芐氧基)-4-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑-4-甲酰胺(4i):白色固體,收率73%; m.p.152.5～153.9 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.33(s,1H),7.75(d,J=8.4 Hz,2H),7.35(t,J=7.2 Hz,2H),7.29(s,4H),7.18(d,J=14.4 Hz,1H),4.84(q,J=10.8 Hz,2H),2.28(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:165.2,157.6,155.5,135.8,134.2,131.5,129.9,128.0,127.9,125.3,118.1,76.9,60.4,13.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C18H16Cl2N3O3{[M+H]+}392.0569,found 392.0562。

1′-(芐氧基)-3,3a′,8′-三甲基-1-苯基-1′,3a′,5′,8a′-四氫-2′-H-吡唑-4,3′-吡咯并[2,3-b]吲哚]-2′,5(1H)-二酮(6):白色固體,收率46%; m.p.266.1～272.7 ℃;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:7.54(d,J=6.0 Hz,2H),7.46～7.40(m,2H),7.38～7.29(m,3H),7.25(t,J=6.0 Hz,2H),7.15～7.04(m,2H),6.71(d,J=6.0 Hz,1H),6.58(t,J=12.0 Hz,1H),6.46(d,J=6.0 Hz,1H),5.23(d,J=12.0 Hz,1H),5.01(d,J=12.0 Hz,1H),4.63(s,1H),2.98(s,3H),2.23(s,3H),1.41(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:167.1,161.1,154.9,149.3,136.3,133.4,128.8,128.8,128.6,128.2,127.7,127.6,124.1,122.3,118.0,117.7,106.6,87.3,77.1,66.8,51.2,33.9,24.1,16.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C28H27N4O3{[M+H]+}467.2083,found 467.2088。

2 結果與討論

2.1 反應條件優化

以化合物1a參與的反應進程為模板,對反應條件進行了優化。首先對化合物2的合成過程進行優化(表1)。以1,4-二氧六環為溶劑,在60 ℃下對堿進行篩選。結果發現:盡管在加入三乙胺、氫氧化鉀和氫氧化鈣時都能以良好的收率得到目標化合物,但當使用氫氧化鈣作為堿時,收率相對較高,因此將其作為優勢堿參與下一步對反應溶劑的篩選。結果顯示:將1,4-二氧六環更換為其他溶劑如二氯甲烷和四氫呋喃時,收率明顯降低。在此基礎上繼續對反應溫度進行篩選,從表1中可以看出,收率隨著溫度的升高明顯升高。由此確定化合物2的最優合成條件為:以氫氧化鈣為堿,1,4-二氧六環為溶劑,在80 ℃下反應。

表1 化合物2合成條件的優化

接著優化了化合物3和4的合成過程,分別依次對反應中涉及到的溶劑和溫度進行篩選(表2～3)。結果發現,在化合物3的合成過程中,甲苯為最優溶劑,升高溫度能夠促進反應進行,80 ℃下收率較好。在化合物4的合成過程中,不同溶劑條件下均不能有效提高收率。接著對反應溫度進行考察,發現溫度能顯著影響反應進程,將溫度降至0 ℃時,能使收率最大化。因此確定化合物3的最優合成條件為:以甲苯為溶劑,在80 ℃下反應;化合物4的最優合成條件為:以二氯甲烷為溶劑,在0 ℃下反應。

表2 化合物3合成條件的優化

表3 化合物4合成條件的優化

2.2 普適性考察

在篩選優化后的條件下,對反應底物的普適性進行了考察(圖2)。分別以不同取代的吡唑啉酮和羥胺化合物為底物進行反應,均能以良好到優秀的收率(66%～91%)分離得到相應的目標化合物(4a～4i),證明該合成策略具有良好的底物普適性。

圖2 底物的普適性考察

2.3 合成子的應用

為了進一步驗證該合成子的應用價值,繼續探究了其參與環化反應的可能性。在碳酸鉀作用下,化合物4a通過與1,3-二甲基吲哚(5)之間的1,3-偶極反應,順利構建出新型[3+2]環加成產物6(圖3)。該反應過程條件溫和、反應速度快且收率(46%)與立體選擇性良好(3∶2dr),體現了新型4-雙取代吡唑啉酮合成子在化學合成方面的應用潛力。

圖3 4-雙取代吡唑啉酮合成子在環化反應中的應用

3 結論

本研究以4-無取代吡唑啉酮為前體,順利合成了新型的4-雙取代吡唑啉酮合成子。通過對反應條件的篩選優化和對底物普適性的考察,以溫和的反應條件和良好的產物收率(66%～91%)合成出9個不同取代的4-氯取代的4-雙取代吡唑啉酮化合物。同時,該化合物作為合成子進一步參與1,3-偶極反應,能夠以46%的收率順利構建出新型[3+2]環加成產物,成功豐富了吡唑啉酮合成子的種類,增加了化合物的多樣性。