甲基2,3-O-磺酰-α-D-葡萄糖苷合成5-羥甲基糠醛(5-HMF)及其衍生物的新方法

張菡旭,李敏嬌,楊 蓉,李端華,陳國華*

(1.四川輕化工大學 化學工程學院,四川 自貢 64300; 2.成都大學 藥學院,四川 成都 610106)

隨著傳統石油資源的日漸枯竭,如何從生物質出發,再通過化學轉化方式獲得替代燃料資源和發展新型化工原料品已成為當今生物質資源化利用研究的重點[1-2]。纖維素是自然界中分布最廣、含量最多的一種多糖,占植物界碳含量的50%以上,其在強酸條件下水解,可以90%以上收率獲得D-葡萄糖單體。纖維素廉價易得,且用其制備D-葡萄糖單體方法有著簡單,污染少,收率高等優點。這些優點使其成為一種重要的可再生性生物質來源。因此,如何利用廉價易得的D-葡萄糖單體為起始原料制備一些具有重要應用價值的基礎化工品有著重要的研究意義[3]。現今,基于D-葡萄糖單體為起始原料的生物質轉化研究主要集中在轉化為5-羥甲基糠醛(5-HMF)的平臺化合物上,因為該化合物可以制備一些廣泛應用于醫藥、塑料和燃料等領域的高附加值的化工品中[4-8],如2,5-呋喃二甲酸、2,5-二甲酰呋喃[2]、2,5-二甲基呋喃、乙酰丙酸和1,6-己二醇等。其中,2,5-呋喃二甲酸是合成聚呋喃二甲酸乙二醇酯(PEF)的主要單體[9-10],其比現年產量超過7000萬噸的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)的性能更加優越,但是由于5-HMF存在價格高昂、制備過程中副產物多和難以達到聚合單體純度要求的缺點,限制了PEF的進一步發展[11-12]。

如何高效地從D-葡萄糖單體中制備5-HMF一直是生物質轉化研究的重點,到目前為止該方面的研究一直都是當前研究的熱點[3-10]。綜合分析發現:現有的制備研究主要集中在2條基礎路線上,第一條是先將纖維素先效水解制備出D-葡萄糖單體,然后再采用“一鍋法”制備5-HMF;第二條是直接利用果糖為起始原料,一鍋法制備。但無論是利用D-葡萄糖還是果糖為起始原料制備,其研究的重點都集中于在特定的反應溶劑體系中,直接高溫脫水制備不同類型的催化劑。該制備過程的關鍵轉化在于單糖結構的2-位羥基的羰基化,從而獲得關鍵中間體3-脫氧葡萄糖醛酮(圖1),然后經過由吡喃糖環到呋喃糖環的縮環化,獲得5-HMF的呋喃環化結構,最終對應化合物經過高溫脫水化形成目標物[13]。雖然一些文獻報道的制備產率并不低[3,5-6,10],但這些方法一旦應用到連續型的工業化生產中時,由于糖類的多羥基結構特點,會使得每一單元反應都可能發生許多副反應,生成大量的不可預知的副產物,與此同時還會生成大量的水。這些不利因素會導致精心制作的各類型催化劑迅速失效,無法在工業中實現連續型的工藝生產,進一步會影響到催化劑的再生。同時,5-HMF的熔點低,且沸點亦高,在分離純化時,由于生成的結構類似的副產物與5-HMF相溶性好,采用現有常規分離純化方法,獲得高純產品更是不易[6]。這些問題都是當前工業化直接利用D-葡萄糖單體制備5-HMF時面臨的困境,因此導致5-HMF,特別是高純的5-HMF價格高昂,限制了其作為基礎平臺化合物進一步的工業化應用。因此打破傳統研究思路,研究新的5-HMF合成方法是一個具有應用前景的課題,具有重要的經濟價值。基于前期的研究發現:一個易由D-葡萄糖單體制備的衍生物——甲基2,3-O-磺酰-α-D-吡喃葡萄糖苷(圖2),能夠高效地制備出5-HMF,這為以D-葡萄糖為底物合成5-HMF提供了很好的方法學支持。

圖1 D-葡萄糖催化脫水制備5-HMF的基本反應途徑

圖2 甲基2,3-O-磺酰-α-D-吡喃葡萄糖苷的結構

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BRUKER ASCEND 600型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標),柱層析硅膠(200-300目,青島美高集團有限公司);GF254型硅膠板(德國Merck公司)。

甲基-α-D-葡萄糖苷(≥98%,阿拉丁試劑有限公司);磺酰氯(≥98%,上海泰坦科技股份有限公司);苯甲酰氯(≥98%,上海泰坦科技股份有限公司);其他均為國產分析純試劑。

1.2 合成

(1) 甲基4,6-亞丙基-2,3-O-環磺酸酯基-α-吡喃葡萄糖苷(化合物Ⅰ)的合成

參考文獻[14]方法制備,產率75%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:5.12(d,J=3.0 Hz,1H),5.08(t,J=9.6 Hz,1H),4.59(dd,J=10.2 Hz,3.0 Hz,1H),4.12(t,J=9.6 Hz,1H),3.93～3.85(m,2H),3.76～3.72(m,1H),3.52(s,3H),1.54(s,3H),1.44(s,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:100.32,96.01,80.82,80.72,71.98,66.17,61.83,56.13,28.72,19.02。

(2) 2,3-O-環磺酸酯基-甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(化合物Ⅱ)的合成

按化學計量比稱量化合物Ⅰ(15.0 g,0.0506 mol)加入圓底燒瓶(150 mL)中,隨后加入甲醇(75 mL)的溶劑中,再滴加5滴質量分數為98%的濃硫酸,常溫(15～25 ℃)下攪拌反應3 h,TLC監測反應完全后(展開劑:乙酸乙酯),再加入5%的NaHCO3水溶液調節pH至中性,旋轉蒸干回收甲醇,剩余物中加入300 mL乙酸乙酯溶解,用100 mL飽和食鹽水洗滌分液,有機相經無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸餾得到白色固體約12.2 g,產率94.0%;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ:5.75(s,2H,OH),5.24(d,J=1.8 Hz,1H),4.93～4.97(m,2H),3.95～3.99(m,1H),3.69(dd,J=12.0 Hz,1.2 Hz,1H),3.59(dd,J=12.0 Hz,5.4 Hz,1H),3.44～3.46(m,1H),3.41(s,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:94.61,86.19,81.43,75.24,67.22,59.89,55.41。

(3) 甲基2,3-O-環磺酰基-6-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(化合物Ⅲ)的合成

按化學計量比稱量化合物Ⅱ(10.0 g,0.0390 mol)加入圓底燒瓶(250 mL)中,隨后加入冰乙酸60 mL,充分溶解后,滴入5滴濃硫酸,常溫攪拌反應6 h,TLC監測反應完全后(展開劑:石油醚∶乙酸乙酯=7∶3,V∶V),向反應完全的混合體系中加入150 mL乙酸乙酯稀釋,該有機相用水(2×100 mL)洗滌分液,合并水相。水相再用50 mL乙酸乙酯反萃取,合并有機相,有機層用100 mL飽和食鹽水洗滌,分液,得到有機相,經無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸餾得到白色粗產物約10.7 g,產率92.0%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:5.12(d,J=3.1 Hz,1H),5.09(t,J=10.0 Hz,1H),4.59～4.49(m,2H),4.26(dd,J=12.5 Hz,2.2 Hz,1H),3.99(t,J=9.5 Hz,1H),3.80(ddd,J=9.5 Hz,3.9 Hz,2.2 Hz,1H),3.68(s,1H),3.52(s,3H),2.14(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:172.09,95.41,83.49,80.13,77.37,77.16,76.95,71.86,68.18,62.15,56.35,20.93。

(4) 甲基2,3-O-環磺酰基-4,6-乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖苷(化合物Ⅳ)的合成

按化學計量比稱量化合物Ⅱ(10.0 g,0.0390 mol)加入圓底燒瓶(250 mL)中,隨后加入二氯甲烷約60 mL和6.6 mL的吡啶充分溶解后,再加入7.7 mL乙酸酐,在35 ℃下攪拌反應3 h,TLC監測反應完全后(展開劑:石油醚∶乙酸乙酯=7∶3,V∶V),向反應完全的混合體系中加入150 mL乙酸乙酯稀釋,該有機相用水(2×50 mL)洗滌,分液,加入少量鹽酸調節pH≈6,合并水相。水相再用50 mL乙酸乙酯反萃取,合并有機相,有機層用100 mL飽和食鹽水洗滌,分液,得到有機相,經無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸餾得到白色固體12.5g,產率94.0%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:5.40(d,J=10.2 Hz,1H),5.17(m,2H),4.68(dd,J=10.2 Hz,3.0 Hz,1H),4.28(dd,J=12.6 Hz,4.8 Hz,1H),4.18(dd,J=12.6 Hz,2.4 Hz,1H),3.99～3.97(m,2H),3.69～3.66(m,1H),3.54(s,3H),2.13(s,3H),2.11(s,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:170.47,168.77,96.08,80.99,79.85,69.31,67.08,61.21,56.33,20.66,20.49。

(5) 甲基2,3-O-環磺酰基-6-O-苯甲酰-α-D-吡喃葡萄糖苷(化合物Ⅴ)的合成

按化學計量比稱量化合物Ⅱ(10.0 g,0.0390 mol)加入圓底燒瓶(250 mL)中,隨后加入二氯甲烷60 mL,再定量加入4.0 mL吡啶,冰浴下攪拌5 min混合均勻后加入5.8 mL苯甲酰氯,攪拌反應4 h,TLC監測反應完全后(展開劑:石油醚∶乙酸乙酯=7∶3,V∶V),向反應完全的混合體系中加入200 mL乙酸乙酯稀釋,該有機相用水(2×50 mL)洗滌,分液,加入少量鹽酸調節pH≈6.0,合并水相,水相再用50 mL乙酸乙酯反萃取,合并有機相,有機層用100 mL飽和食鹽水洗滌,分液,得到有機相,經無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸餾得到白色固體12.8 g,產率91%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:8.10～7.94(m,2H),7.61(t,J=7.4 Hz,1H),7.46(t,J=7.6 Hz,2H),5.23～5.06(m,2H),4.89～4.77(m,1H),4.55(dd,J=10.4 Hz,3.1 Hz,1H),4.06(t,J=9.5 Hz,1H),3.95～3.88(m,1H),3.53(s,3H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:167.54,133.92,133.77,130.13,129.97,129.08,128.76,128.62,95.33,83.59,80.22,72.07,68.27,62.65,56.29。

(6) 甲基2,3-O-環磺酰基-4,6-O-二苯甲酰基-α-D-吡喃葡萄糖苷(化合物Ⅵ)的合成

按化學計量比稱量化合物Ⅱ(10.0 g,0.0390 mol)加入圓底燒瓶(250 mL)中,隨后加入二氯甲烷約60 mL,充分溶解后,再加入9.5 mL苯甲酰氯(或相應比例的者苯甲酸酐),室溫下攪拌反應4 h,TLC監測反應完全后(展開劑:石油醚∶乙酸乙酯=7∶3,V∶V),向反應完全的混合體系中加入100 mL乙酸乙酯稀釋,該有機相用水(2×50 mL)洗滌分液,加入少量鹽酸調節pH≈6.0,合并水相,水相再用50 mL乙酸乙酯反萃取,合并有機相,有機層用100 mL飽和食鹽水洗滌,分液,得到有機相,經無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓蒸餾得到白色固體17.0 g,產率94.0%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:8.02(ddd,J=17.4 Hz,8.3 Hz,1.4 Hz,4H),7.65～7.53(m,2H),7.50～7.39(m,5H),5.78(t,J=9.7 Hz,1H),5.36(t,J=10.1 Hz,1H),5.21(d,J=3.1 Hz,1H),4.76(dd,J=10.3 Hz,3.1 Hz,1H),4.64(dd,J=12.4 Hz,2.8 Hz,1H),4.43(dd,J=12.3 Hz,4.8 Hz,1H),4.29(ddd,J=9.7 Hz,4.8 Hz,2.8 Hz,1H),3.58(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:166.09,164.57,134.20,133.52,130.16,129.80,129.41,128.78,128.63,128.26,95.24,81.15,80.07,69.64,68.25,62.19,56.52。

(7) 呋喃甲醛類衍生物的制備方法

按化學計量比任意稱量上述化合物Ⅰ～Ⅵ的一種,加入圓底燒瓶中,隨后加入至少5倍量的DMF,充分溶解后,再定量加入2倍當量的碳酸氫鈉,在90 ℃下加熱攪拌反應,TLC監測反應完全后,加入適量鹽酸調節pH至中性,過濾,減壓蒸餾和純化得到目標產物。

(8) 5-HMF的合成

精餾(機械油泵(5～3 mmHg),收集:115～120 ℃)得到淡黃色固體,產率91.6%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.59(s,1H),7.22(d,J=3.5 Hz,1H),6.52(d,J=3.6 Hz,1H),4.72(s,2H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ:177.81,160.63,152.54,110.13,57.81。

(9) 5-苯甲酰氧甲基糠醛的合成

柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯∶石油醚=1∶10～1∶8,V∶V),淡黃色固體,產率87.6%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.65(s,1H),8.10～8.02(m,2H),7.58(tt,J=7.4 Hz,1.4 Hz,1H),7.44(t,J=7.8 Hz,2H),7.23(d,J=3.6 Hz,1H),6.67(d,J=3.6 Hz,1H),5.38(s,2H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:177.99,166.07,155.66,153.03,133.58,129.97,129.41,128.62,112.90,77.37,77.16,76.95,58.37。

(10) 5-乙酰氧甲基糠醛的合成

柱層析(洗脫劑:乙酸乙酯∶石油醚=1∶10～3∶7,V∶V),無色油狀液體,產率90.0%;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ:9.63(s,1H),7.20(d,J=3.6 Hz,1H),6.58(d,J=3.6 Hz,1H),5.11(s,2H),2.10(s,3H);13C NMR(151 MHz,CDCl3)δ:177.83,170.33,155.44,152.87,112.59,77.25,77.04,76.82,57.81,20.70。

2 結果與討論

首先參照Berridge的方法合成得到化合物Ⅰ[14](圖3)。該化合物Ⅰ的立體結構非常獨特,由于2-位和3-位的羥基處于吡喃糖環的相反位置,對于由離去基團構成的環硫酸酯結構而言,該5元環并6元環的叉向結構使得該離去基團產生離去作用,誘導生成2-位或3-位碳正離子是極其不利的,因此難以發生對應原子位點的親核取代反應,例如該化合物Ⅰ在苯酚鉀、醇鈉或氫氧化鈉等堿作用下,僅獲得2,3-環氧化合物Ⅶ[14],其扭曲的叉向環硫酸酯結構使得該吡喃糖環結構具有極強的分子內張力,從而誘導出一些獨特的化學性質。實驗研究發現化合物Ⅰ在含水溶劑條件下,即使無酸性催化劑的存在,在室溫下亦可緩慢脫除4-和6-位的丙叉保護基,生成化合物Ⅱ。化合物Ⅱ與具有位阻效用的酰化試劑進行酰化反應時,具備較好的選擇性,如當使用1 eq.的苯甲酰氯和吡啶進行酰化時,室溫下僅獲得化合物Ⅴ;相同條件下,替換乙酰氯作為酰化試劑時,則以1∶3的物質的量之比獲得化合物Ⅲ和化合物Ⅳ。進一步化合物Ⅱ溶解在冰乙酸中,滴入催化量的濃硫酸,僅獲得化合物Ⅲ。

圖3 5-HMF的合成路線

為了進一步探索該環硫酸叉酯結構對吡喃糖環的化學性質的影響,直接采用化合物Ⅰ在各種溶劑下進行加熱分解,當溫度達到80 ℃時,發生緩慢分解,經過提取分離純化,獲得的主要產物為5-HMF。進一步優化該反應條件,利用堿中和反應過程中生成硫酸,該結構以高達90%以上的收率獲得目標產物。在相同反應條件下,分別利用化合物Ⅰ～Ⅵ進行反應,均獲得對應的5-羥甲基具有不同保護基的5-HMF的衍生物,所有這些均為以D-葡萄糖為單體,高效制備5-HMF系列衍生物提供很好的方法學支持。

3 結論

以廉價的生物質衍生物——無水D-葡萄糖為起始原料制備5-HMF的最簡生產流程為:按照MATTHIAS[15]和BAZIN[16]方法,先后進行甲苷化和丙叉化反應獲得甲基4,6-亞丙基-α-D-吡喃葡萄糖苷,2步反應經后處理直接獲得產物,均不需要進一步的純化即可以直接用于后一步的反應,2步反應的總產率為90%。隨后該中間體經過環硫酸叉酯化獲得化合物Ⅰ,無需進一步的純化最終經過高溫脫水獲得5-HMF,該制備路線的總產率可達61.8%(0.9%×0.75%×0.916%)。雖然該方法是通過多步反應的形式進行,但是由于每一步的產率相對比較高,在獲取到最終目標物之前,實驗證明均不需要進行額外的分離純化,所有此過程中使用的試劑均不存在劇毒,易爆和難以回收等不利生產的環境和安全問題,最終產品可以采用精餾的形式獲得,因此該新工藝路線具備極強的新穎性和創造性,且符合現有綠色工業化的特點,為5-HMF的制備提供一個很好的方法選擇。