達格列凈聯合維格列汀治療老年糖尿病腎病患者的效果

張歡,魏爽,郭雨軒,佀建茹

(河南省直第三人民醫院 調劑室,河南 鄭州 450006)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是一種起病特征較為隱匿、病程進展緩慢的糖尿病并發癥,其主要病理表現是微血管病變,目前發病機制尚不十分清楚,認為多與機體長期高糖狀態所致糖基化終末產物積累于腎小球,繼而引發腎小球硬化有關[1]。既往研究發現,中國將近有33.6%的住院糖尿病患者進展為DN[2],且常見、多發于老年群體。目前,針對DN的治療主要以降糖、降壓以及緩解腎功能損傷等為主。2020年糖尿病腎病專家共識解讀指出,鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)、種肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)抑制劑等新型藥物均被推薦為優化降糖治療,在延緩DN進展、改善腎臟結局中有一定前景[3]。維格列汀是一種DPP-4抑制劑,能有效改善胰島素分泌狀態,抑制高血糖釋放,從而達到降血糖并減少低血糖發生的目的[4]。作為新型口服的SGLT2i,達格列凈可降糖,還能改善血液流變性異常,保護腎功能[5]。本研究將達格列凈聯合維格列汀用于老年DN患者中,探討其對尿蛋白與肌酐比值(urinary protein to creatinine ratio,uPCR)、腎小球濾過率(glomerular filtration rate,eGFR)和血清內皮素1(endothelin-1,ET-1)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年1月至2023年1月在醫院內分泌科以及腎臟內科收治的98例老年DN患者作為研究對象。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過,均簽署知情同意書。依照隨機數字表分為對照組和觀察組,各49例。觀察組:男27例,女22例;年齡65～85(74.22±5.14)歲;病程5～21(15.26±3.26)a。對照組:男26例,女23例;年齡65～84(73.85±5.09)歲;病程4～20(15.18±3.59)a。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具備可比性。

1.2 納入、排除標準

納入標準:遵照《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[6]對DN的診斷標準,并依據國際通用的Mogensen DN診斷分期標準[7],即尿白蛋白與肌酐比值(urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR)在30～300 g·mol-1;年齡≥65歲;明確2型糖尿病病史;臨床資料完整,醫囑依從性良好,能自愿接受本研究藥物方案治療。

排除標準:1型糖尿病病史;高血壓2級及以上;因其他疾病造成早期腎功能損傷;入組前3個月內存在心腦血管事件發作史;入組1個月內出現糖尿病急性代謝并發癥;既往3個月內有糖皮質激素治療史;其他原發性腎病;繼發性高血壓;急性腎衰竭;合并嚴重感染;合并心、腦、肝及造血系統等嚴重原發性疾病;受試期間參與其他臨床試驗或既往3個月內參與其他臨床試驗;對本研究藥物存在禁忌或過敏體質;精神系統疾病或認知障礙。

1.3 治療方法

兩組接受對癥基礎治療。(1)接受DN的健康宣教,給予其飲食指導(每日攝鹽量2～3 g,每日攝蛋白量0.6～0.8 kg,控制鉀、磷飲食及熱量攝入量在正常范圍,清淡飲食)和運動指導,規范作息,定期監測血糖。(2)降糖治療:餐后口服二甲雙胍片,每次0.5 g,每日2次。(3)抗血小板治療:口服阿司匹林腸溶片,每次100 mg,每日1次。(4)控制血壓:給予苯磺酸氨氯地平片5 mg,每日1次,最大劑量為10 mg·d-1,控制目標血壓水平在140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。(5)控制血脂:血膽固醇增高給予阿托伐他汀(20 mg·d-1)治療4周,甘油三酯增高用非諾貝特(250 mg·d-1)治療4周。

對照組接受維格列汀片(國藥準字H20193060,江蘇豪森藥業集團有限公司)治療,每次50 mg,每日2次,連續治療12周。觀察組在對照組基礎上加達格列凈片(阿斯利康制藥有限公司,國藥準字HJ20170119)治療,初始用藥劑量為每日5 mg,清晨口服,不受進食限制,而后用藥劑量可依據血糖控制情況適當增至每日10 mg,連續治療12周。

1.4 觀察指標

(1)血糖。治療前后采用葡萄糖氧化酶法測定兩組受試病例的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 h PG);采集兩組受試病例的外周血,應用德國西門子AD-VIA 2400全自動生化分析儀,采取放射免疫比濁法檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)含量。(2)胰島素抵抗。治療前后采集空腹靜脈血,選擇放射免疫分析法測定空腹胰島素(fastinginsulin,FINS),計算胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)。(3)uPCR、eGFR。治療前后采集留取的隨機中段尿液5 mL,采用免疫比濁法檢測尿白蛋白,再選擇苦味酸法測定尿肌酐(creatinine,Cr),計算uPCR;采用腎臟病飲食改良簡化公式估算eGFR。(4)血清生化指標。治療前后采集兩組受試病例的清晨空腹靜脈血,經3 000 r·min-1轉速、離心半徑10 cm的離心機分離10 min,采集上層清液,冷藏備檢。采用酶聯免疫吸附試驗測定血管內皮功能指標[血管內皮生長因子(vascula rendothelial growth factor,VEGF)、血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang1)及ET-1]和其他血清生化指標[血清轉化生長因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、組織金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)]水平。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 血糖

治療12周后,兩組FBG、2 h PG、HbA1c及HOMA-IR水平低于治療前(P<0.05),其中觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的血糖控制水平對比

2.2 uPCR、eGFR水平

治療12周后,兩組uPCR較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),兩組eGFR水平較治療前升高(P<0.05),其中觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后uPCR、eGFR水平 比較

2.3 血管內皮功能指標水平

治療12周后,兩組血清VEGF、Ang1及ET-l水平均低于治療前(P<0.05),其中觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的血管內皮功能指標水平對比

2.4 血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平

治療12周后,兩組血清TGF-β1及TIMP-1水平低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05),兩組血清MMP-9水平較治療前升高(P<0.05),其中觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的血清TGF-β1、MMP-9、TIMP-1水平對比

3 討論

DN發生、發展是糖代謝紊亂、腎臟血流動力學改變、氧化應激以及遺傳背景等多種因素綜合作用的結果,其病死率低于心血管疾病,死因主要與終末期腎衰竭有關[8]。長期糖代謝異常是DN的典型特征之一,也是引起機體微炎癥狀態的主要原因,可損傷內皮細胞功能,對內源性凝血系統產生刺激作用,促使血小板活性被激活,進而提升凝血酶的表達水平,進一步加重機體血液的高凝狀態和腎臟微循環障礙,導致腎臟損傷和蛋白尿[9]。臨床治療DN的關鍵在于控制血糖、血壓,減少尿蛋白滲出,保護腎功能以及給予一定營養支持。

維格列汀通過對DPP-4受體進行靶向結合,以促使DPP-4受體酶活性喪失,能進一步改善胰島B細胞功能,促進胰島素的分泌,以達到降血糖的目的[10]。龐玉萍等[11]指出,2型糖尿病患者使用維格列汀需確保30%以上的胰島B細胞功能完整,才能發揮顯著降糖作用,故治療存在一定局限性。維格列汀可能是通過改善DN患者的血液黏稠度,并減輕腎臟炎癥反應及炎癥損傷,達到保護腎功能的目的[12]。達格列凈是于2017年被中國國家食品藥品監督管理總局首個正式批準上市的SGLT2抑制劑,用于2型糖尿病的降糖治療,可清除腎臟葡萄糖,降低腎臟對葡萄糖的重吸收;還能減輕機體炎癥反應和血液高凝狀態,降低人腎小管上皮細胞的氧化應激反應,進一步改善HK-2細胞損傷,保護腎小管[13]。有研究顯示,采取達格列凈治療DN患者能改善尿蛋白,其作用機制可能與緩解腎小球壓力以及保護近端小管細胞完整性有關[14]。萬倩等[15]報道顯示,達格列凈可能是通過調控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白自噬信號通路的活性抑制DN患者的腎小囊臟層上皮細胞(足細胞)的氧化應激和足細胞的凋亡途徑,以減輕足細胞損傷,繼而改善腎小球濾過功能,從而達到改善腎功能的目的。本研究結果顯示,達格列凈聯合維格列汀治療可降低FBG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR及uPCR水平,提高eGFR水平,效果優于單一維格列汀治療,提示聯合治療能糾正老年DN患者的高血糖狀態,改善胰島素抵抗及尿蛋白,提高腎功能。

微血管病變是DN的典型特征,慢性血管內皮炎癥是引起微血管病變的主要環節之一,主要特征為病灶局部血管通透性增加以及新生血管的形成與增加[16]。VEGF是目前唯一能高效、特異性地強誘導血管生長的生長因子[17];Ang1能將血管內皮細胞作為靶細胞,不斷促進新生血管分化、成熟[18];ET-l是能收縮血管的多肽,其高水平表達不僅可造成局部血管內皮功能受損,還可加重腎臟炎癥反應,進一步刺激血管內皮細胞增生,加快腎小球硬化[19]。本研究結果顯示,達格列凈治療后,老年DN患者的血清VEGF、Ang1及ET-l水平下降,且低于單一采取維格列汀治療,提示上述聯合治療方案可抑制血清VEGF、Ang1及ET-l水平,改善微血管病變,利于保護腎功能。

TGF-β1是一種對細胞生長及分化造成影響的負性免疫調節因子,亦被認為是DN發展過程中促進小管間質變質的重要調節因子,在腎臟炎癥狀態下,TGF-β1高水平表達會刺激細胞外基質合成量增加,繼而影響纖溶酶原激活劑活性,造成Ⅳ型膠原的代謝紊亂,導致細胞外基質積聚,造成腎功能下降[20]。腎小球系膜細胞Ⅳ型膠原代謝紊亂是基質金屬蛋白酶家族生成抑制和基質金屬蛋白酶組織抑制劑分泌增加的結果,血清MMP-9水平降低及TIMP-1升高提示腎小球基底膜膠原改變,可促進腎小球硬化形成[21]。本研究結果顯示,兩種藥物聯合治療能下調老年DN患者的血清TGF-β1、TIMP-1水平,并可升高MMP-9表達水平,提示達格列凈聯合維格列汀治療能改善細胞外基質積聚和Ⅳ型膠原的代謝紊亂,以延緩腎小球的硬化進展,達到改善腎功能的治療效果。

4 結論

達格列凈聯合維格列汀治療老年DN患者的效果較好,能改善機體高血糖狀態、胰島B細胞功能、尿蛋白和腎功能,且對血清ET-1等血管內皮功能指標有抑制作用,以改善微血管病變程度,并能下調TGF-β1、TIMP-1水平,增加血清MMP-9的表達量,以改善腎小球硬化。但本研究尚存一些不足之處,如樣本量較小,隨訪時間較短,且未開展多中心臨床試驗,研究結果可能存在偏差,后期仍需擴大樣本量,延長隨訪觀察時間,并開設多中心試驗,以探討達格列凈對老年DN患者的干預機制,以期為臨床補充更為嚴謹的數據支持。