子宮動脈血流參數、血清IL-6、IFN-γ水平與復發性流產患者妊娠結局的相關性

邵文嘉,崔金全

(鄭州大學第二附屬醫院 婦科一,河南 鄭州 450000)

流產是臨床常見的妊娠相關疾病,內分泌、生殖系統畸形、凝血功能異常等均可導致流產發生[1]。復發性流產是指孕婦連續2次以上于妊娠28周前胎兒丟失,相關研究指出,自然流產事件發生率為15%～25%,其中約5%的生育期女性存在≥2次流產史,對患者及其家庭造成巨大壓力[2-3]。子宮血流灌注在孕早期胚胎發育中十分重要,若子宮血流灌注不足,極易出現胚胎停育、流產等現象,在孕中、晚期會導致羊水過少、胎兒生長受限、妊娠糖尿病等不良妊娠結局[4]。白介素-6(interleukin-6,IL-6)是調節TH細胞分化的重要因子,具有維持正常妊娠、促進胚胎發育等作用[5]。干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)在連接先天性免疫、適應性免疫中具有重要調節作用[6]。本研究選取147例復發性流產史早孕期女性進行回顧性研究,旨在探究子宮動脈血流參數、血清IL-6、IFN-γ水平與復發性流產患者妊娠結局的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2022年1月至2023年4月于醫院就診的147例復發性流產史早孕期女性作為研究組,根據是否發生不良妊娠結局(自然流產、引產、死胎等),可將其分為不良組(94例)、良好組(53例);選取同期74例無流產史的妊娠女性作為對照組。研究組:年齡21～45(33.17±5.83)歲;孕8～12(9.63±0.72)周。對照組:年齡22～46(34.02±5.31)歲;孕7～11(8.93±0.84)周。兩組基線資料(年齡、孕周)均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入排除標準

納入標準:(1)觀察組符合復發性流產診斷標準[7];(2)兩組受試者孕周均<12周;(3)無內分泌系統疾病;(4)無子宮結構畸形;(5)無凝血功能障礙。排除標準:(1)新冠感染;(2)合并高血壓等影響血流動力學疾病;(3)子宮功能異常;(4)生殖系統具有嚴重炎癥、腫瘤;(5)異位妊娠。

1.3 檢測方法

1.3.1子宮動脈血流檢查方法

采用彩色多普勒超聲診斷儀(GE Voluson E8)進行經腹(陰道)檢查,囑受試者取仰臥位(膀胱截石位),首先檢查子宮與孕囊的位置、大小、有無宮腔積血,仔細檢查有無卵黃囊、胎芽以及心管搏動,觀察兩側卵巢的大小、回聲以及盆腔情況。檢測兩側的子宮動脈血流參數值,于子宮縱切面確定宮頸內口水平,移動探頭尋找顯示子宮動脈血流信號(在宮體與宮頸交界處加彩色多普勒),將脈沖多普勒取樣容積放置在子宮動脈血流信號處,取樣時盡量減小聲束與血流方向夾角,獲取3～5個連續穩定、形態均勻一致的血流頻譜圖,測量計算子宮動脈搏動指數(pulse index,PI)、動脈收縮末期峰值/舒張末期流速(peak end-systolic/end-diastolic flow rate,S/D)、阻力指數(resistance index,RI)。

1.3.2性激素水平、β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)檢測方法

靜脈血4 mL,以3 000 r·min-1離心處理15 min后取上層清液,應用電化學發光免疫法檢測雌二醇、孕酮、β-HCG水平。

1.3.3血清IL-6、IFN-γ檢測方法

抽取所有受試者5 mL空腹上肢靜脈血,3 000 r·min-1離心10 min后,將分離的血清樣本標記后保存于-60 ℃冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清中IFN-γ、IL-6表達水平,嚴格根據試劑盒(上海雅吉生物有限公司)說明書要求進行操作,15 min內讀酶標儀在450 nm波長的OD值,根據標準曲線測定樣本中IFN-γ、IL-6濃度。

1.4 觀察指標

(1)入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數(RI、PI、S/D值);(2)不良組、良好組一般資料;(3)研究組不同妊娠結局患者入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數(RI、PI、S/D值);(4)采用logistic回歸分析影響不良妊娠事件發生的危險因素;(5)采用Pearson法分析不良組入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數與孕酮、雌二醇、β-HCG的相關性。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數

研究組入院時血清IL-6水平低于對照組,血清IFN-γ水平、RI、PI、S/D值均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數比較

2.2 不同妊娠結局患者一般資料

兩組孕次、年齡、孕周、流產次數比較差異無統計學意義(P>0.05),良好組孕酮、雌二醇及β-HCG值均高于不良組(P<0.05)。見表2。

表2 不同妊娠結局患者一般資料比較

2.3 不同妊娠結局患者入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數

良好組入院時血清IL-6水平高于不良組,入院時血清IFN-γ水平、RI、PI、S/D值均低于不良組(P<0.05)。見表3。

表3 不同妊娠結局患者入院時血清IL-6、IFN-γ水平及子宮動脈血流參數

2.4 logistic回歸分析

以是否出現不良妊娠事件為因變量(否=0,是=1),以IL-6、IFN-γ水平、RI、PI、S/D、孕酮、雌二醇、β-HCG為自變量(均為連續變量,原值代入),logistic回歸分析顯示,IL-6、IFN-γ水平、RI、PI、S/D、孕酮、雌二醇、β-HCG均為發生不良妊娠事件的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 發生不良妊娠事件的logistic回歸分析

2.5 相關性分析

經相關性分析,結果顯示IL-6與孕酮、雌二醇、β-HCG呈正相關,IFN-γ、RI、PI、S/D與孕酮、雌二醇、β-HCG呈負相關(P<0.05)。見表5。

表5 相關性分析

3 討論

IL-6屬Th2細胞因子,具有免疫營養作用,拮抗免疫炎癥,保護胚胎不受母體免疫系統排斥[8]。本研究中,研究組入院時血清IL-6水平低于對照組。IL-6可加快嗜酸性粒細胞、肥大細胞分化,形成免疫保護,拮抗免疫炎癥。張偉等[9]研究發現,復發性流產孕婦外周血IL-6水平高于正常孕婦,與本研究結果相似。IL-6是B細胞增殖抗體生成的介導因子,可促進胚胎著床,細胞因子間保持動態平衡可維持機體免疫功能處于正常水平。本研究結果顯示,良好組入院時血清IL-6水平高于不良組。分析原因,IL-6可通過刺激機體免疫細胞產生抗體,抑制母體出現的免疫排斥反應,可促進黏附因子生成,參與調節合成血管生成因子過程,對維持妊娠十分重要,血清IL-6水平下降,導致Th1/Th2失衡。馮曉玲等[10]研究表明,Th1/Th2是發生復發性流產的主要原因。

IFN-γ主要由活化T細胞、NK細胞產生,屬Th1型細胞因子,可抑制Th2細胞增生[4,11]。本研究結果顯示,研究組入院時血清IFN-γ水平高于對照組。IFN-γ對胚胎具有毒性作用,可抑制細胞生長、胚胎發育,導致胚胎丟失。明妮等[12]研究指出,正常妊娠流產女性血清IFN-γ水平高于原因不明復發性流產患者,與本研究結果相似。本研究中,不良組入院時血清IFN-γ水平高于良好組。IFN-γ可抑制滋養層細胞生長,介導滋養層細胞凋亡,激發胎盤毒性細胞,導致患者出現流產[13]。本研究結果顯示,IFN-γ水平升高為發生復發性流產的危險因素,與明妮等[12]研究結果基本一致。IFN-γ主要由淋巴細胞、單核細胞產生,可調節人體免疫系統,誘導Th1細胞因子分泌,刺激胎盤毒性細胞,從而導致患者流產概率增大。

復發性流產、胚胎停育與內分泌激素水平異常存在密切相關性,雌激素在早期妊娠過程中極為重要,血清雌二醇水平可對妊娠早期的變化情況進行檢測,正常情況下,隨著孕周不斷增加,雌二醇、孕酮及β-HCG會隨之升高,本研究中,不良組血清雌二醇、孕酮及β-HCG水平低于良好組。相關研究指出,雌二醇、孕酮及β-HCG水平隨著孕周增長而穩定上升可提示先兆流產預后良好[13]。

正常妊娠情況下,孕婦子宮動脈血流參數會隨著孕周的不斷增加而逐漸降低[14]。本研究結果顯示,研究組、對照組兩組PI、RI及S/D值比較差異有統計學意義。薛小梅等[15]研究發現,復發性流產史妊娠女性PI、RI及S/D值均高于健康妊娠女性,與本研究結果相似。正常妊娠的孕婦子宮動脈血流隨孕周時間的推移,從屈曲狀態逐漸成為長直狀態,血管、管腔均會有所增粗、擴大,血流速度也會隨之增加,血流灌注狀態呈低阻高速狀態[16]。本研究發現,良好組PI、RI及S/D值均低于不良組。本研究進一步行相關性分析發現,PI、RI及S/D值與雌二醇、孕酮及β-HCG均呈正相關。動脈血流阻力異常增加會影響子宮血流供應,導致胎盤局部缺血,影響子宮血流供應速度,誘發血栓,影響胚胎發育、維持妊娠,增加流產概率[17]。

4 結論

子宮動脈血流動力學參數、血清IFN-γ、IL-6水平與復發性流產患者妊娠結局存在一定相關性。