麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭療效與安全性的系統評價

宋秋露　王保福　滕羽鷗　王顯

摘要 目的：系統評價麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭的臨床療效與安全性。方法：計算機檢索EMbase、the Cochrane Library、PubMed、維普中文期刊服務平臺、萬方數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫，檢索時限為建庫至2022年3月11日，檢索有關麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭的臨床隨機對照試驗（RCT）。由2名研究者篩選獲得符合要求文獻后提取有效數據，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用Cochrane評價手冊中的風險偏倚評估工具進行文獻質量評估。結果：共納入文獻13篇，涉及病人1 366例，其中試驗組683例，對照組683例。Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率高于對照組［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.28），P＜0.000 01］，試驗組治療后B型鈉尿肽水平低于對照組［SMD＝－5.06，95%CI（－7.07，－3.05），P＜0.000 01］，左室射血分數高于對照組［SMD＝1.70，95%CI（1.36，2.04），P＜0.000 01］，左室舒張末期內徑［SMD＝－1.31，95%CI（－1.74，－0.87），P＜0.000 01］和左室收縮末期內徑［SMD＝－1.91，95%CI（－2.32，－1.51），P＜0.000 01］小于對照組，6 min步行試驗距離較對照組增加［MD＝48.29，95%CI（37.06，59.52），P＜0.000 01］，且不良反應發生率低于對照組［RR＝0.33，95%CI（0.18，0.61），P＝0.000 3］。結論：現有證據表明，麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭有協同增效作用，能改善病人心功能，提高臨床療效，且可有效降低不良反應發生率。

關鍵詞 冠心??；心力衰竭；麝香保心丸；曲美他嗪；心功能；安全性；系統評價

doi：10.12102/j.issn.1672－1349.2024.01.003

Evaluation of the Efficacy and Safety of Shexiang Baoxin Pill Combined with Trimexazidine in the Treatment of Coronary Heart Disease Complicated with Heart Failure

SONG Qiulu， WANG Baofu， TENG Yuou， WANG Xian

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Corresponding Author WANG Xian， E－mail： wx650515@163.com

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Shexiang Baoxin Pill combined with trimetazidine for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure.Methods：Computer search EMbase，the Cochrane Library，PubMed，Chinese Science and Technology Journal Database（VIP） Chinese journal service platform，Wanfang Data，China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Biomedical Literature Database.The retrieval time was from the establishment of the database to March 11，2022.Randomized controlled trials（RCT） of Shexiang Baoxin Pill combined with trimetazidine for the treatment of coronary heart disease complicated with heart failure were searched.The qualified literatures were screened by two researchers.Meta－analysis was performed using RevMan 5.3 software.The risk bias evaluation tool in the Cochrane review manual was used to evaluate the quality of the literature.Results：A total of 13 articles were included，involving 1 366 patients，including 683 patients in the experimental group and 683 patients in the control group.The results of Meta－analysis showed that the clinical effective rate of the experimental group was higher than that of the control group（RR＝1.22，95%CI 1.15－1.28，P＜0.000 01）.After treatment，brain natriuretic peptide level in experimental group was lower than that in control groups（SMD＝－5.06，95%CI －7.07－－3.05，P＜0.000 01），and left ventricular ejection fraction was higher than that in control groups（SMD＝1.70，95%CI 1.36－2.04，P＜0.000 01），left ventricular end－diastolic diameter（SMD＝－1.31，95%CI －1.74－－0.87，P＜0.000 01） and left ventricular end－systolic diameter（SMD＝－1.91，95%CI －2.32－－1.51，P＜0.000 01） were smaller than those of control group，the 6 min walking distance was higher than that of the control group（MD＝48.29，95%CI 37.06－59.52，P＜0.000 01），and the adverse reaction rate was lower than that of the control group（RR＝0.33，95%CI 0.18－0.61，P＝0.000 3）.Conclusion：Available evidence shows that Shexiang Baoxin Pill and trimetazidine show synergistic effect for the treatment of CHD complicated with heart failure，they can improve the cardiac function of patients，improve clinical efficacy，and effectively reduce the incidence of adverse reactions.

Keywords coronary heart disease; heart failure; Shexiang Baoxin Pill; trimexazidine; cardiac function; safety; systematic evaluation

心力衰竭是由多種原因導致心臟結構和（或）功能異常改變，心臟泵血能力發生障礙，從而引起的一系列臨床綜合征，其預后差，病死率高，對病人的生命安全有極大影響［1］。其中，冠心病是心力衰竭病人常見的臨床合并癥，有研究發現，冠心病合并心力衰竭人數高達49.5%［2］。冠心病合并心力衰竭可歸屬于中醫學“心悸”“心水”“水腫”“喘癥”等范疇，證型多變，包括水飲凌心、心陽不振、心血瘀阻、痰火擾心、心虛膽怯、氣陰兩虛等［3］。2003年流行病學調查顯示，我國成人心力衰竭患病率為0.9%，且呈上升趨勢［4］，如何改善病人臨床癥狀、延緩病人心力衰竭進程、降低死亡率成為臨床研究重點。

曲美他嗪屬于哌嗪類衍生藥物，在臨床中廣泛用于冠心病心絞痛的治療，Meta分析表明，治療冠心病合并心力衰竭時選用曲美他嗪能夠更好地提高心臟抗心肌缺氧能力，從而提高心功能［5］。麝香保心丸作為冠心病指南推薦用藥，化裁于宋代芳香開竅名方蘇合香丸，具有芳香溫通、益氣強心的功效。盡管部分研究證明麝香保心丸在治療冠心病合并心力衰竭時能夠改善心肌缺血與耗氧，增加心肌抗缺氧能力，改善心肌代謝，從而改善病人心功能和臨床癥狀［6－7］，但因為研究樣本量較小等原因，麝香保心丸療效仍待進一步評價。同時曲美他嗪與麝香保心丸聯合運用已成為中西醫聯合用藥的常用組合，相關臨床研究也逐年增多，因此，本研究根據目前已發表的國內外相關文獻，系統評價麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭的療效與安全性，為其在臨床中的推廣應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）

1.1.2 研究對象

納入病人診斷標準符合中華醫學會和世界衛生組織指定的冠心病以及心力衰竭診斷標準［1］，或原始研究中有明確診斷為冠心病合并心力衰竭的病人；美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，且年齡、性別、職業、種族、地域、病程不限。

1.1.3 干預措施

試驗組病人服用曲美他嗪、麝香保心丸；對照組病人僅服用曲美他嗪。兩組常規治療包括但不限于正性肌力藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、擴血管藥物、利尿劑等藥物治療。

1.1.4 結局指標

主要結局指標：臨床癥狀及心功能改善有效率、B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）；次要結局指標：左室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LEVDD）、左室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、6 min步行試驗距離。對不良事件發生率及不良反應進行統計分析，綜合性評價曲美他嗪聯合麝香保心丸治療冠心病合并心力衰竭的臨床療效與安全性。

1.2 排除標準

重復發表的文獻；非RCT；不符合診斷標準；未聯合曲美他嗪作對照的文獻；不能提供有效數據的文獻；數據有誤的文獻。

1.3 檢索方法

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫（WanFang Data）、維普中文期刊服務平臺（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）、PubMed、EMbase、the Cochrane Library數據庫中已發表的文獻，因麝香保心丸于1981年應用于臨床［8］、曲美他嗪在國內2000年上市［9］，故檢索時限設置為2000年1月1日—2022年3月11日，檢索所有麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭的文獻。中文檢索詞：麝香保心丸、曲美他嗪、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、心衰、心力衰竭、心功能不全、心梗、心絞痛、心水、心悸；英文檢索詞：heart failure，coronary heart disease，Shexiang Baoxin，trimetazidine。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立檢索各數據庫，查找重復文獻并剔除，根據納入標準和排除標準，通過閱讀題目和摘要，排除明顯不符合要求的文獻，然后閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻，最終納入剩余的符合要求的文獻。閱讀符合要求的文獻全文，提取相關信息，如第一作者、年份、隨機方法、診斷標準、樣本量、年齡、干預方法、療程、結局指標、不良反應等情況。

1.5 質量評價

對納入文獻的質量采用Cochrane系統評價手冊偏倚風險評估工具進行評估。主要評價條目：隨機方法、分配隱藏、盲法的實施、結局數據的完整性、是否選擇性報告研究結果以及其他偏倚來源。對以上各條目做出“高風險”“低風險”和“不清楚”的判定。

1.6 統計學處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。若納入的各項研究不存在明顯的異質性（I2≤50%），采用固定效應模型進行分析；若研究的各項數據存在明顯異質性（I2＞50%），則采用隨機效應模型。等級資料采用相對危險度（relative risk，RR）作為效應分析統計量，定量資料采用標準化均方差（SMD）或均方差（MD）效應分析統計量，區間估計均以95%置信區間（95%CI）表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初始檢索文獻獲得59篇，通過NoteExpress軟件進行查重，剔除不符合納入標準文獻，最終納入文獻13篇［10－22］。具體檢索流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

共納入13項研究，均為中文文獻，涉及病人1 366例，其中試驗組683例，對照組683例，最大樣本量96例，最小樣本量28例，療程最長6個月，最短3個月，13項研究均未出現數據脫落情況。13項研究中病人均明確診斷為冠心病合并心力衰竭，納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究質量評價

納入的13項研究均未提及盲法的實施、分配隱藏，1項研究［16］按照入院先后順序分組，僅有6項研究［10，12－14，19－20］采用隨機數字表進行分組，6項研究［11，15，17－18，21－22］對分組方法僅提及“隨機”，未具體闡明；13項研究［10－22］均沒有出現數據脫失。具體評估結果見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床有效率

納入研究中有11項研究［10，12－13，15－22］報道了臨床有效率，涉及病人1 208例。11項研究中參照心功能NYHA分級療效評定標準，均將臨床療效分為顯效、有效、無效，將顯效、有效合并統計為有效，比較試驗組與對照組的臨床有效率。11項研究間異質性可接受（P＝0.92，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率優于對照組［RR＝1.22，95%CI（1.15，1.28），P＜0.000 01］。詳見圖4。

2.4.2 BNP水平

納入研究中有7項研究［12，14，16－18，20，22］報道了BNP水平，涉及826例病人。各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2＝99%），故采用隨機效應模型。通過敏感性分析并嘗試亞組分析，未能將異質性降到50%以下。Meta分析結果顯示，試驗組治療后BNP水平低于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－5.06，95%CI（－7.07，－3.05），P＜0.000 01］。詳見圖5。

2.4.3 LVEF水平

納入研究中有10項研究［10－13，15－19，22］報道了LVEF，涉及病人1 116例。10項研究間異質性較大［P＜0.000 01，I2＝83%］，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組治療后LVEF水平高于對照組，差異有統計學意義［SMD＝1.70，95%CI（1.36，2.04），P＜0.000 01］。詳見圖6。

2.4.4 LVEDD

納入研究中有9項研究［10－13，16－19，22］報道了LVEDD，涉及病人1036例。各研究間異質性較大（P＜0.000 01，I2＝90%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后LVEDD小于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－1.31，95%CI（－1.74，－0.87），P＜0.000 01］。詳見圖7。

2.4.5 LVESD

納入研究中有5項研究［10－11，13，16，19］報道了LVESD，涉及病人534例。各研究間異質性較大（P＝0.04，I2＝59%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后LVESD小于對照組，差異有統計學意義［SMD＝－1.91，95%CI（－2.32，－1.51），P＜0.000 01］。

2.4.6 6 min步行試驗距離

納入研究中有6項研究［10，16－19，22］報道了6 min步行試驗距離，涉及病人729例。各研究間異質性較大（P＝0.07，I2＝51%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組治療后6 min步行試驗距離大于對照組，且差異有統計學意義［MD＝48.29，95%CI（37.06，59.52），P＜0.000 01］。詳見圖8。

2.4.7 不良反應發生率

納入研究中有4項研究［11，15，18，21］報道了不良反應，具體不良反應發生情況見表2。4項研究間異質性較小（P＝0.54，I2＝0%），故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組不良反應發生率低于對照組，且差異有統計學意義［RR＝0.33，95%CI（0.18，0.61），P＝0.000 3］。提示在常規治療基礎上加用曲美他嗪、麝香保心丸的臨床安全性更好。

3 討 論

曲美他嗪是長鏈3－酮酰輔酶A硫解酶（3－KAT）抑制劑，作為治療冠心病二線用藥，其用于治療冠心病心力衰竭，主要在于曲美他嗪能夠提高心肌細胞對葡萄糖的轉化利用率，提高心肌細胞三磷酸腺苷（ATP）的產生效率［23］。冠心病心力衰竭時，冠狀動脈供血減少，相應的心肌細胞缺血缺氧，從而不能正常進行能量轉化，心肌細胞出現受損、重構，曲美他嗪通過提高心肌細胞的ATP產生效率，減少其進一步受損、重構來達到治療效果。麝香保心丸化裁于古代名方蘇合香丸，現代藥理研究表明，麝香保心丸能夠保護血管內皮、改善再灌注［24］。曲美他嗪、麝香保心丸合用能夠增強心肌細胞抗缺氧能力、提高能量轉化，對改善冠心病合并心力衰竭病人的心功能有積極作用，可幫助緩解病人胸悶、胸痛、憋氣等癥狀?？傊?，麝香保心丸與曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭有協同增效作用，進一步改善心功能和臨床癥狀，且不增加不良反應。

冠心病合并心力衰竭中醫辨證包括水飲凌心、心陽不振、心血瘀阻、痰火擾心、心虛膽怯、氣陰兩虛等，分析麝香保心丸組成及功效，認為其在病人證屬心氣虛、心陽不振、心血阻絡時療效最佳，建議開展辨證給藥的臨床研究，以明確其適應證型。

本研究共納入13篇文獻，涉及病人1 366例，主要從臨床有效率、BNP、LVEF、LVEDD、LVESD、6 min步行試驗距離以及不良反應發生率來評價麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭的臨床療效與安全性。Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率高于對照組，且不良反應發生率低于對照組，試驗組治療后BNP低于對照組，LVEF、6 min步行試驗距離高于對照組，LVEDD、LVESD小于對照組。提示麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭可提高臨床療效，改善心功能，且安全性較好。

本研究的局限性：首先，納入文獻及病例數有限，僅有6項研究明確了隨機數字表分組方法，文獻總體質量一般，且上述所有研究均未描述是否采用了盲法，可能存在偏倚；其次，在聯合常規藥物治療方面，并未聚焦具體藥物，在臨床具體實施方面，由于個體差異大等原因，臨床異質性較大；同時所有研究中均未提及中醫證候以及辨證分型。麝香保心丸作為中藥丸劑，在臨床應用時也應該遵循辨證給藥，不能盲目用藥。

綜上所述，麝香保心丸與曲美他嗪治療冠心病心力衰竭有協同增效作用，能更進一步緩解病人臨床癥狀，改善病人心功能，提高臨床療效，且安全性較好。

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（收稿日期：2022－11－07）

（本文編輯郭懷?。?/p>

通訊作者王顯，E－mail：wx650515@163.com

引用信息 宋秋露，王保福，滕羽鷗，等.麝香保心丸聯合曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭療效與安全性的系統評價［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（1）：15－21.