白虎二至湯治療熱盛陰虛型糖尿病腎病Ⅲ期臨床觀察*

王國玉 姜 敏 劉馨心 馬思懿 黃博臻 宋姍姍

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病最危險的并發(fā)癥,起病隱匿,微量白蛋白尿是DKD的早期臨床表現(xiàn),進入大量蛋白尿期,進展為終末期腎病的速度大約為其他腎臟病變的14倍。研究發(fā)現(xiàn),中國DKD患者占終末期腎病的13.3%,接受透析治療的DKD患者5年生存率僅為50%,且透析治療費用較高,嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[1]。盡管現(xiàn)有的西醫(yī)治療措施可有效改善DKD患者血壓、血糖及血脂等多項危險因素,卻無法有效遏止該病的進展惡化。對早期DKD進行早診斷、早治療,可有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)DKD的發(fā)生發(fā)展。

DKD屬于中醫(yī)學(xué)“消渴、水腫、關(guān)格”的范疇,其病機是本虛標(biāo)實,在標(biāo)主要為燥、濕、瘀、痰等病理因素與熱邪相互搏結(jié),在本主要為氣陰兩虛、肝腎不足。丘立富等[2]通過對DKD中醫(yī)證候文獻(xiàn)整理發(fā)現(xiàn),最常見的正虛證候以氣陰兩虛為主,其次為陰虛內(nèi)熱。在中醫(yī)治未病理念下,以中醫(yī)辨病與辨證相結(jié)合干預(yù)2型糖尿病早期腎病可取得很好療效,是中醫(yī)干預(yù)的優(yōu)勢階段,故本研究選用具有益氣清熱滋陰之功效的白虎二至湯,觀察其治療熱盛陰虛型糖尿病腎病Ⅲ期的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年9月—2023年9月北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的66例DKD患者,隨機分為對照組和治療組,各33例。2組患者的年齡、性別病程等一般基線資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)倫理委員會評審?fù)ㄟ^,且患者均知情同意。

表1 2組患者基線資料比較 (例,

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3],除24 h內(nèi)因運動、心力衰竭、感染、顯著高血糖或高血壓病引起的尿蛋白排泄升高者外,符合以下條件診斷為DKD早期(Ⅲ期):①明確的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)病史;②持續(xù)性微量白蛋白尿:尿白蛋白/肌酐比(UACR)正常為男性2.5～30.0 mg/mmol或22.1～262.2 mg/g;女性3.5～30.0 mg/mmol或30.94～265.2 mg/g。3個月內(nèi)重復(fù)檢測晨尿或隨機尿樣的UACR,若3次檢測有2次UACR升高,并在排除感染等其他因素后可診斷為微量白蛋白尿。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]及《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn),結(jié)合臨床表現(xiàn),符合以下癥狀可診斷為熱盛陰虛證:主癥:咽干口燥、渴喜冷飲、手足心熱、心煩畏熱、舌紅苔黃或舌紅苔少、脈滑細(xì)數(shù)或細(xì)弦數(shù);次癥:神疲乏力、腰膝酸痛、兩目干澀、眩暈耳鳴、多食易饑、溲赤便秘。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。②符合DKD診斷標(biāo)準(zhǔn),DKD疾病分期為Ⅲ期。③年齡18～75周歲,男女不限。④符合熱盛陰虛證。⑤篩選時糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1C,HbA1c):5.8%～10%;血壓<160/110 mm Hg(1 mm Hg≈0.133 kPa);三酰甘油<5.7 mmol//L;采用符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,達(dá)到指南建議的綜合控制目標(biāo)。⑥簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①除DKD外其他原因?qū)е碌哪蛭⒘堪椎鞍着判孤试龈哒摺＂诮?個月內(nèi)有嚴(yán)重心血管事件或急性病史者。③存在充血性心力衰竭Ⅰ～Ⅳ級者。④近4周內(nèi)有嚴(yán)重感染病史者。⑤對研究中使用藥物過敏或有嚴(yán)重過敏體質(zhì)者。⑥處于妊娠期或哺乳期者。以上排除標(biāo)準(zhǔn)旨在確保參與者的安全,并減少可能影響研究結(jié)果的混雜因素。

1.5 方法

1.5.1 治療方法對照組:采用纈沙坦膠囊治療。纈沙坦膠囊[天大藥業(yè)(珠海)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030777,規(guī)格:80 mg]口服,80 mg/d,治療12周。

治療組:在對照組治療基礎(chǔ)上加用白虎二至湯口服。組方:生石膏20 g,知母10 g,炙甘草6 g,女貞子9 g,墨旱蓮9 g,人參9 g,黃連6 g。白虎二至湯口服顆粒由北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供,每日2袋,早晚飯后溫水沖服,治療12周。

1.5.2 觀察指標(biāo)①UACR于治療前和治療后3個月留取尿液標(biāo)本;空腹血糖(Fasting blood glucose, FBG)、餐后2 h血糖(2 h Postprandial blood glucose,2 h PG)、HbA1c、血肌酐(Serum creatinine,Scr)及尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)。②治療前后分別進行中醫(yī)證候積分量表評測。中醫(yī)證候根據(jù)主癥和次癥的不同分別賦予不同分值,其中主癥按無、輕、中、重分別賦分0、2、4、6分,次癥按無、輕、中、重分別賦分0、1、2、3分,舌苔熱象按無、輕、重賦分0、1、2分,根據(jù)典型脈象的有無賦分2、0分。

1.5.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]:①顯效:臨床癥狀及體征顯著改善,且中醫(yī)證候積分減少≥70%;②有效:臨床癥狀及體征均較前有好轉(zhuǎn),且證候積分減少≥30%;③無效:臨床癥狀及體征均無明顯改善,或甚至加重,證候積分減少<30%。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者療效比較治療后,對照組的總有效率低于治療組總有效率,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明治療組的療效優(yōu)于對照組。見表2。

表2 2組患者療效比較 (例,%)

2.3 2組患者中醫(yī)證候積分比較治療后,2組患者的中醫(yī)證候積分較治療前明顯降低(P<0.05),且治療組中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者中醫(yī)證候積分比較 (分,

2.4 2組患者UACR BUN Scr比較治療后,2組的UACR、BUN、Scr均較治療前有明顯降低(P<0.05),且治療組的UACR、BUN、Scr水平較對照組下降明顯(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者UACR BUN Scr比較 (例,

2.5 2組患者血糖指標(biāo)比較治療后,2組患者的2 h PG、HbA1c以及治療組的FBG均較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);對照組的FBG低于治療前,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,治療組的FBG、2 h PG、HbA1c均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者血糖指標(biāo)比較 (例,

3 討論

DKD發(fā)病機制復(fù)雜,目前多認(rèn)為DKD與血流動力學(xué)障礙和代謝紊亂關(guān)系密切。有研究證明,氧化應(yīng)激、炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活過程在DKD發(fā)病過程中起到重要作用[6]。

DKD歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴、水腫、關(guān)格”范疇,《素問·陰陽別論》載:“二陽者,謂之消”,邪熱是DKD的始動因素,陽明胃腸是其始發(fā)之地。早期DKD以陽明燥熱、耗氣傷陰為證型特點。早期DKD的臨床表現(xiàn)中,患者通常表現(xiàn)出多飲多尿、口干口苦、倦怠乏力以及舌燥便干等癥狀,這符合陽明燥熱,損傷陰液的表現(xiàn)。胃賴脾陰之濡潤,脾虛則致胃熱,溫煦濡潤失序,中焦運化失常,加之飲食不節(jié),恣食肥甘厚膩,胃火亢逆,耗傷陰液,胃火愈熾,陰液愈傷,發(fā)為消谷則善饑。胃火熾盛日久灼傷肺陰,肺失宣降,水道失其通調(diào),津液難以布散,以致患者渴飲無度,發(fā)為消渴。病程日久灼耗腎水,耗傷氣陰,陰損及陽,腎臟難以固攝精微,致其外泄,患者出現(xiàn)小便尿濁如脂。此外,脾胃虧虛,失其運化,導(dǎo)致水谷精微輸布失常,同時與熱邪搏結(jié),壅滯煎煉化毒,下?lián)p腎體,使腎絡(luò)不榮,加重精微外泄之勢,臟腑陰陽不和,發(fā)為早期DKD。

白虎二至湯主要由白虎人參湯加減合二至丸組成,具有益氣清熱滋陰之功效。方中生石膏具有清熱瀉火止渴之效;知母可增強清熱之用,又能滋陰潤燥生津;輔以人參、炙甘草益胃生津;墨旱蓮、女貞子補養(yǎng)肝腎之陰;加用黃連增強清熱燥濕之效。藥理研究表明,白虎湯展現(xiàn)出多方面的藥理作用,包括降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗炎、解熱以及抑菌等,特別在治療燥熱傷津引起的T2DM患者中療效表現(xiàn)尤為顯著[7,8]。前期動物實驗揭示了白虎湯對于代謝調(diào)節(jié)的復(fù)雜機制,主要圍繞白虎湯在激活胰島素受體底物-1/磷脂酰肌醇3-激酶/Akt信號通路方面的作用,顯示其對于降低血糖和血脂水平的潛在效能,此外,白虎湯還能抑制血清中炎癥因子的表達(dá),并調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá),改善大鼠胸主動脈血管組織病理改變和血管重構(gòu)[9]。這為白虎湯在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的應(yīng)用提供了實驗依據(jù),并為進一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。白虎加人參湯可改善DM患者糖脂代謝、胰島素抵抗,同時可抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激[10]。二至丸中含有的眾多活性成分,如傘形花內(nèi)酯、齊墩果酸、熊果酸、特女貞苷和蟛蜞菊內(nèi)酯等,可被吸收進入血液并轉(zhuǎn)運至腎臟,這些成分構(gòu)成了二至丸治療DKD作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[11]。黃連可降低高脂飲食誘發(fā)的糖尿病大鼠DKD中的血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1和結(jié)締組織生長因子水平,并抑制腎核因子-κB表達(dá)來減輕潛在的腎損傷[12]。

本研究結(jié)果表明,白虎二至湯治療熱盛陰虛型DKD Ⅲ期患者,可穩(wěn)定調(diào)節(jié)血糖,明顯改善DKD患者UACR、BUN、Scr等腎功能損害相關(guān)指標(biāo),同時顯著控制DKD患者臨床癥狀,中西醫(yī)聯(lián)合治療效果更能提高療效。但該研究目前納入的樣本量較少,可能存在部分患者服用西藥控制不佳等情況,仍需進一步大樣本臨床研究驗證,同時也需通過基礎(chǔ)試驗進一步明確其作用機制。