艾司氯胺酮對老年患者術后認知功能的影響及相關機制研究

陳米煉，張 輝，董小波，李 啟，李 霞

（四川省射洪市人民醫院麻醉科，四川 射洪 629200）

術后認知功能障礙（POCD）亦稱認知功能衰退、認知功能缺損或認知殘疾，是一種持續的認知功能紊亂狀態，在老年人口(＞60 歲)中患病率增加，是指麻醉手術后患者出現思維力、定向力、記憶力和專注力障礙，社會活動能力降低的一種并發癥[1-2]。認知功能變化可能持續幾天，數月或幾年，并且有可能進一步惡化，除了導致神經功能紊亂，術后認知功能障礙還可顯著增加患者的死亡率[3]。炎癥反應已被證實是術后認知功能障礙發生發展的關鍵環節。外周炎癥反應和中樞炎癥反應密切相關，兩者均參與了該過程[4-6]。小膠質細胞是中樞神經系統中的免疫細胞，可維持神經活動和免疫完整性。但是，在某些病理條件下，過度的小膠質細胞炎癥反應會導致促炎細胞因子和促炎酶的表達上調，從而促進炎癥引起的神經細胞死亡[7-9]。艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，其在臨床麻醉中應用廣泛。近期有相關基礎研究證明艾司氯胺酮具有神經保護作用，可以通過抑制小膠質細胞的激活，抑制炎癥反應，進而緩解小鼠的術后認知功能障礙[10]。然而，關于艾司氯胺酮對術后認知功能障礙影響的臨床研究仍十分缺乏。本研究旨在探討艾司氯胺酮對老年患者術后認知功能的影響及相關機制，以期為臨床工作提供一些思路。

1 資料與方法

1·1 一般資料

選取2023 年1 月—2023 年7 月于我院擬行腹腔鏡下膽囊切除術的患者60 例為研究對象，隨機分為對照組和研究組，每組30 例。納入標準：年齡＞60 歲；美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：術前存在認知功能障礙者；存在精神疾病者；對研究藥物過敏者；長期使用麻醉性鎮痛鎮靜藥物者。兩組患者的基礎信息差異無統計學意義（P＞0·05），見表1。本研究已通過射洪市人民醫院倫理委員會審查。

表1 兩組患者的基礎信息

1·2 麻醉方法

所有患者術前常規禁食禁飲、不給予術前用藥，入手術室后常規監測生命體征及腦電雙頻指數（BIS），開放靜脈通道，充分預給氧后開始麻醉誘導。對照組及研究組均依次經靜脈推注舒芬太尼0·4 ～0·5 μg/kg、順阿曲庫銨0·2 mg/kg、丙泊酚2 ～2·5 mg/kg，達到適當麻醉深度后開始氣管插管。麻醉維持時根據術中實際情況經靜脈追加適當劑量的舒芬太尼及順阿曲庫銨，調整吸入七氟烷濃度以維持適當的麻醉深度，保持BIS 值在40 ～60 之間。研究組經靜脈泵注艾司氯胺酮0·5 mg/(kg·h)（恒瑞醫藥，批號：220611BL），其余用藥及操作均同對照組。手術結束后常規行麻醉復蘇并拔除氣管導管。

1·3 觀察指標

記錄并分析術中麻醉藥物用量、手術時間、住院時間、出入量及低血壓發生情況。術前、術后2 h、術后1 d及術后2 d 采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評估兩組患者的認知功能。同時于上述時間點檢測患者血液中炎癥相關指標（TNF-α、IL-1β、IL-6）及神經損傷相關指標（S100β、NSE）的變化。

1·4 統計學方法

采用SPSS 22·0 統計軟件分析數據。計量資料用均數±標準差（±s）表示，采用成組t檢驗。計數資料用百分比（%）表示，采用卡方檢驗。P＜0·05 時差異有統計學意義。

2 結果

2·1 兩組患者的圍術期基本情況

兩組患者的麻醉藥物用量、手術時間、住院時間、出血量、補液量及低血壓占比均差異無統計學意義（P＞0·05），見表2。

表2 兩組患者的圍術期基本情況

2·2 兩組患者的MMSE 評分變化

與術前相比，兩組患者術后2 h 及術后1 d 的MMSE評分均較低（P＜0·05）；與對照組相比，研究組術后2 h及術后1 d 的MMSE 評分均較高（P＜0·05）。見表3。

表3 兩組患者的MMSE 評分（分，±s）

表3 兩組患者的MMSE 評分（分，±s）

注：與術前比較，★ P ＜0.05；與對照組比較，# P ＜0.05。

組別 例數 術前 術后2 h 術后1 d 術后2 d對照組 30 28.37±1.85 22.03±2.09* 24.10±2.06* 28.47±1.80研究組 30 28.60±1.07 25.27±1.80*# 26.63±1.71*# 28.57±0.90

2·3 兩組患者血液中TNF-α、IL-1β、IL-6 及S100β、NSE 的變化

與術前相比，對照組術后2 h 的TNF-α 水平較高（P＜0·05）。與術前相比，對照組術后2 h 及術后1 d 的IL-1β 水平較高（P＜0·05），研究組術后2 h 的IL-1β 水平較高（P＜0·05）。與術前相比，對照組術后2 h、術后1 d 及術后2 d 的IL-6 水平較高（P＜0·05），研究組術后2 h 及術后1 d 的IL-6 水平較高（P＜0·05）；與對照組相比，研究組術后1 d 及術后2 d 的IL-6 水平較低（P＜0·05）。與術前相比，兩組患者術后2 h 及術后1 d 的S100β 和NSE 水平均較高（P＜0·05）；與對照組相比，研究組術后2 h的S100β水平較低（P＜0·05），術后2 h 及術后1 d 的NSE 水平較低（P＜0·05）。見表4。

表4 兩組患者血液中TNF-α、IL-1β、IL-6 及S100β、NSE 的濃度（±s）

表4 兩組患者血液中TNF-α、IL-1β、IL-6 及S100β、NSE 的濃度（±s）

注：與術前比較，★ P ＜0.05；與對照組比較，# P ＜0.05。

指標 組別 例數 術前 術后2 h 術后1 d 術后2 d TNF-α（pg/mL）對照組 30 34.51±5.24 39.44±6.21* 35.49±5.18 35.40±5.96研究組 30 35.09±5.47 38.03±6.55 34.22±5.22 34.66±5.65 IL-1β（pg/mL）IL-6（pg/mL）S100β（μg/L）對照組 30 25.59±4.55 31.51±4.99* 29.48±4.96* 27.19±5.51研究組 30 25.11±4.74 28.80±5.75* 26.81±5.73 25.07±6.07對照組 30 17.34±2.27 23.91±3.67* 23.65±3.78* 21.56±3.73*研究組 30 18.17±2.14 22.04±3.91* 20.06±3.93*# 18.48±3.97#對照組 30 0.24±0.09 0.84±0.18* 0.33±0.14* 0.26±0.93研究組 30 0.22±0.08 0.60±0.16*# 0.33±0.11* 0.24±0.94 NSE（μg/L）對照組 30 6.01±1.92 16.22±3.60* 11.24±3.61* 6.72±2.86研究組 30 6.30±1.57 10.15±3.42*# 8.15±3.30*# 6.57±2.72

3 討論

術后認知功能障礙的發生發展與神經系統的炎癥反應、氧化應激、神經突觸功能及神經遞質的病理性改變密切相關，中樞神經系統的炎癥反應是術后認知功能障礙的關鍵環節[11-12]。根據國際術后認知功能障礙研究的數據顯示，在老年人口(＞60 歲)中，術后7 天內有25·8%的患者會出現術后認知功能障礙，10%左右的患者其術后認知功能障礙會持續超過3 個月[13]。最近的一項研究顯示，老年患者發生術后認知功能障礙的概率為25%～40%[14]。除了發病率較高之外，術后認知功能障礙的危害也不容忽視，其常導致患者智力和記憶力降低，注意力不集中以及心理障礙等。術后認知功能障礙相關的臨床癥狀可持續幾天至數月不等，甚至在少數患者身上可遺留永久性損害。因此，針對術后認知功能障礙的有效干預措施在臨床工作中具有至關重要的意義。

本試驗以在麻醉維持藥物中增加艾司氯胺酮為干預措施，研究結果顯示艾司氯胺酮的應用對兩組患者的麻醉藥物用量、出入量及低血壓發生情況均無顯著影響，這可能與艾司氯胺酮的使用劑量相關。研究組患者術后2 h 及1 d 的MMSE 評分顯著高于對照組，此結果提示艾司氯胺酮的使用在短期內可以有效改善老年患者的術后認知功能。

手術期間的各種應激可促進炎性因子的釋放，引起外周及中樞的炎癥反應，導致神經系統的功能異常，最終引起術后認知功能障礙的發生[15]。研究表明，IL-1β與老年大鼠的空間記憶能力密切相關，TNF-α 的升高可導致海馬依賴性的認知缺陷[16-17]。此外，IL-1β 及TNF-α 的升高可通過后續級聯反應誘導IL-6 的生成，而IL-6 的水平與組織損傷呈正相關。抑制IL-6 的產生是改善圍術期認知紊亂的重要靶點[18-19]。在本試驗的結果中，雖然兩組患者的IL-1β 及TNF-α 水平在各個時間點均無顯著差異，但與術前相比較時可以發現研究組TNF-α 的水平在所有時間點均未出現顯著變化，IL-1β僅在術后2 h 時顯著增高。此外，研究組術后1 d 及術后2 d 的IL-6 水平明顯低于對照組。上述結果均提示艾司氯胺酮可在一定程度上降低炎性因子的水平，抑制炎癥反應，改善術后認知功能障礙。

NSE 和S-100β 蛋白在神經元及神經膠質細胞的生長、增殖和分化中發揮著重要作用，當中樞神經系統發生損傷時，可從受損的細胞滲出并通過血腦屏障進入血液循環。血清NSE 和S-100β 蛋白水平變化能反映腦損傷的嚴重程度，是較早用于術后認知功能障礙評估的血清指標[20-21]。研究組術后2 h 的S100β 水平以及術后2 h和術后1 d 的NSE 水平明顯低于對照組，該結果證實研究組的神經損傷程度更低。

綜上，艾司氯胺酮可以改善老年患者的術后認知功能，其機制可能與抑制機體炎癥反應及神經損傷有關。