肺癌腦轉移治療新藥鹽酸佐利替尼片獲批上市

2024年11月20日，國家藥品監督管理局發布通知，1類創新藥鹽酸佐利替尼片獲批上市，用于具有表皮生長因子受體（EGFR）19號外顯子缺失（Exon 19Del）或21號外顯子（L858R）置換突變，并伴中樞神經系統（CNS）轉移的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC*）成人患者的一線治療。

鹽酸佐利替尼片是一種口服的小分子靶向藥，可以維持在腦組織和腦脊液中高度的藥物暴露。其獲批上市為EGFR突變（Exon 19Del和L858R）的局部晚期或肺癌腦轉移患者提供了新的用藥選擇。

一、關注人群

中樞神經系統轉移（習慣上稱之為“腦轉移”）被認為是晚期實體瘤患者的毀滅性并發癥，患者預后普遍較差。腦轉移早期可能無任何典型癥狀，但是隨著腫瘤體積的增大會逐漸出現顱內壓增高、腦膜刺激征、肢體活動不利、癲癇、認知障礙等神經精神癥狀，臨床表現主要有頭痛、嘔吐、視物模糊、偏癱、語言不清等，顯著降低患者的生活質量。

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的易發生腦轉移的癌癥之一，約10%的NSCLC患者在初診時就已合并腦轉移，20%～40%的患者在后續治療期間出現。尤其是驅動癌基因（如EGFR、ALK、ROS1、BRAF和RET等）發生突變或重排的NSCLC患者，初診時30%～40%已出現腦轉移，最終50%～60%的患者在治療期間會發生腦轉移。而EGFR突變與其他突變相比，腦轉移的發生率更高。伴有腦轉移的EGFR突變NSCLC患者的中位總生存期不足1年。

分子靶向治療藥的快速發展給NSCLC患者帶來了顯著收益，尤其是EGFR精準診療更是帶來了顛覆性的改變：表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是針對EGFR靶點進行抑制的靶向藥，也是眾多靶向藥中增長最快、品種最豐富的靶向藥物之一。與傳統化療藥物相比，EGFR-TKI改變了EGFR突變陽性晚期NSCLC的治療格局，患者的5年生存期從傳統化療時代的8～12個月不斷被延長。然而，盡管EGFR-TKI初始療效顯著，但是仍有患者最終會出現腦轉移，從而給臨床治療帶來挑戰。所以，現在也亟需更好的治療方案，幫助患者改善生存預后。

二、藥物治療

目前，對晚期腦轉移NSCLC患者的治療包括：

（1）局部治療，如手術、立體定向放療及全腦放療。手術切除單個轉移灶可以明顯改善患者的生存率；對于多發或彌漫性腦轉移的患者，應選擇全腦放療；僅有單個轉移灶或轉移灶數量小于4個的患者，可以選擇立體定向放療。

（2）針對EGFR突變（Exon 19Del和L858R）的靶向治療藥。大量研究已經對小分子靶向藥進行了優化，使其能夠促進藥物穿透血腦屏障，提高中樞神經系統的吸收，如鹽酸佐利替尼片等。

（3）全身化療可以作為一種治療選擇，但療效有限。

（4）多種正處于研發中的新藥。

藥物治療應在醫生的指導下充分結合個人情況進行選擇。一般情況下，應盡早選擇高效的藥物，快速控制顱內病灶，避免中樞神經系統并發癥，減輕患者焦慮等心理問題，同時盡量減少全身不良反應。出現無癥狀的腦轉移時，EGFR突變的NSCLC患者常首選具有顱內活性的EGFR-TKI治療。第一代藥物（如厄洛替尼、吉非替尼和克唑替尼）可能由于血腦屏障通透性較低，療效有限。臨床研究顯示，第三代EGFR-TKI藥物治療無癥狀/穩定可測量的腦轉移患者有效，如奧希替尼治療EGFR Exon 19Del和L858R突變患者的數據證實患者的客觀緩解率（ORR）可達70%～90%，中位緩解持續時間（mDoR）約為15個月。臨床應用靶向藥治療腦轉移患者時，應由包括內科、放射腫瘤學等多學科團隊討論綜合治療模式。如果患者的腦轉移有進展，既可以考慮繼續使用原EGFR-TKI藥物，同時加用局部治療，也可以替換EGFR-TKI藥物的種類。

當然，治療的藥物也可以適當選擇化療藥物。雖然血腦屏障（可通過外排轉運作用和解剖學屏障）會降低化療藥物進入中樞神經系統的藥物濃度，治療作用相對受限，但是單獨使用化療藥物可以在20%～30%的NSCLC患者中觀察到腫瘤緩解，其中使用培美曲塞和鉑類藥物化療的腺癌患者ORR可達40%。控制腫瘤腦水腫相關癥狀的首選支持治療藥物是地塞米松，但是為了避免不良反應和抑制免疫，應以最低劑量、短時間應用。左乙拉西坦和拉莫三嗪是患者癲癇發作的首選藥物。

三、鹽酸佐利替尼片的臨床療效及安全性

鹽酸佐利替尼片（以下簡稱“佐利替尼”）通過與EGFR突變型蛋白可逆性地結合，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR信號通路的傳導，從而抑制腫瘤細胞的生長和增殖。臨床前的研究結果顯示，佐利替尼可以在血液、腦脊液和腦組織中達到相同濃度，可以100%透過血腦屏障，能夠有效地作用于顱內腫瘤細胞。

佐利替尼的獲批是基于一項隨機、開放、國際多中心Ⅱ/Ⅲ期研究（EVEREST）。研究招募了EGFR敏感突變、未經治療、未接受放療、有或無神經癥狀、伴腦轉移的晚期NSCLC患者，并按1∶1比例隨機接受佐利替尼或第一代EGFR-TKI（對照組）治療，主要研究終點是無進展生存期（PFS）。結果顯示：佐利替尼的中位PFS為9.6個月，對照組為6.9個月；疾病進展或死亡風險降低28%；佐利替尼組的ORR為68.6%，對照組為58.4%；佐利替尼組的中位持續緩解時間（DoR）為8.2個月，對照組為6.8 個月。從腦轉移病灶控制來看，佐利替尼組的顱內PFS、ORR和DoR均優于對照組。目前，盡管總生存期（OS）數據尚未成熟，但值得注意的是，佐利替尼組60%的患者后續可序貫第三代EGFR-TKI藥物治療。

安全性方面，佐利替尼治療組和對照組任何級別治療相關性不良事件（TRAEs）的發生率均相似（97.7% vs. 94.0%），3級及以上TRAEs的發生率分別為65.9%和18.3%。研究中沒有出現新的安全信號。

值得期待的是，隨著全新腦內轉移瘤測量標準的制定及新型治療藥物的開發，預計未來幾年關于腦轉移藥物治療的臨床研究將越來越多，患者的治療需求也將在很大程度上被滿足，最終改善患者的生存質量甚至延長患者的生命。