慢性腎臟病-腎性貧血的中醫證型分布特點*

唐瓏,趙文景,王耀獻,周靜威

1.北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700; 2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京 100010

腎性貧血(renal anemia,RA)是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)最常見的并發癥,腎臟促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)的生成不足,或血液毒素干擾紅細胞的生成代謝,會增加各種腎臟疾病進展、心血管不良事件以及全因死亡的風險[1-2]。據統計,中國超過50%的CKD患者合并貧血,CKD 3期的貧血發生率為51.1%,到CKD 5期可高達90.2%[3]。目前認為,RA的主要發病原因是EPO和鐵的缺乏。中醫藥在改善貧血、調節鐵代謝方面具有獨特優勢[4-6]。但是,臨床關于RA的中醫研究多集中在治則方藥與機制療效方面,對于不同分期的CKD貧血患者中醫證型分布規律尚缺乏深入分析。本研究回顧性分析CKD 3—5期腎性貧血患者的臨床資料,總結其中醫證型的分布特點,旨在為中醫臨床精準辨證以及規范用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2021年1月至2022年12月就診于北京中醫醫院以及北京中醫藥大學東直門醫院腎病科門診或住院部的非透析患者,臨床診斷為CKD-RA。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準(1)CKD的診斷與分期標準參考文獻[7]:CKD診斷標準為各種原因引起的連續3個月及以上的腎臟損傷或估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降。分期標準根據eGFR分為CKD 3期:eGFR 30～<60 mL·min-1·1.73 m-2;CKD 4期:eGFR 15～<30 mL·min-1·1.73 m-2);CKD 5期:eGFR<15 mL·min-1·1.73 m-2)。(2)RA與鐵缺乏的診斷標準參考2021年《中國腎性貧血診治臨床實踐指南》[8]:RA定義為居住海平面地區的成年人,男性血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<130 g·L-1,女性(非妊娠) Hb<120 g·L-1;同時滿足CKD的診斷標準。鐵缺乏定義為非透析患者血清鐵蛋白(ferritin,FER)≤500 μg·L-1且(或)轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)≤20%。

1.2.2 中醫診斷標準參考文獻[9],結合本病中醫臨床特點,本虛證分為脾腎氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證。脾腎兩虛證:主癥:神疲乏力,面浮肢腫,納食不馨,大便溏薄,小便清長或頻數,舌胖大,脈沉細弱;氣虛者少氣懶言,動則氣促,腰膝酸軟,自汗易感;陽虛者面色白,形寒肢冷,喜溫或熱飲,舌有齒痕,苔白或滑。肝腎陰虛證:主癥:眩暈耳鳴,目干澀或視物不清,口干咽燥,腰酸肢麻,手足心熱或五心煩熱,潮熱盜汗,大便干結,舌紅少津或有裂紋,苔少而干,脈弦細數。氣血兩虛證:面色蒼白無華,唇甲色淡,頭暈目眩,心悸失眠,肢體麻木,女子經少色淡,舌淡,苔白,脈細。標實兼證包含:(1)水濕證:面肢浮腫,肢體困重,胸悶腹脹,納呆便溏。(2)濕熱證:頭沉重,口苦口黏,胸脘煩悶,納呆泛惡,尿灼熱刺痛或尿黃赤,大便黏滯。(3)血瘀證:肢體刺痛或麻木,痛有定處,肌膚甲錯,口唇紫暗,舌下脈絡迂曲。(4)濁毒證:嘔惡納呆,口膩味臊,神志呆鈍,煩悶不寧,皮膚瘙癢。

1.3 病例納入標準(1)符合CKD 3—5期腎性貧血的診斷標準;(2)具有完整的中醫四診資料,符合以上中醫辨證標準;(3)年齡18～80歲,性別不限。

1.4 病例排除標準(1)存在心腦血管系統、神經系統、造血系統等嚴重原發性疾病;(2)中醫辨證屬于單純實證患者;(3)妊娠或孕婦。

1.5 研究方法收集249例CKD 3—5期腎性貧血患者的基本信息(包括性別、年齡、病史、病程等),血常規,鐵四項包含FER、TSAT、血清鐵(serum iron,SI)與總鐵結合力(total iron binding capacity,TIBC),腎功能等相關指標。研究者通過問診收集中醫四診信息,并由兩名副主任醫師及以上級別專家指導辨證分型。

2 結果

2.1 基線資料分析本研究共納入研究樣本249例,其中男141例(56.63%),女108例(43.37%),男女比例為1.31。年齡為23～79(59.39±13.10)歲。基礎病為慢性腎炎95例,糖尿病腎病89例,高血壓腎病36例,多囊腎9例,痛風腎5例,藥物性腎病4例,其他疾病11例。中醫分型為脾腎氣虛證57例(22.89%),脾腎陽虛證88例(35.34%),肝腎陰虛證92例(36.95%),氣血兩虛證12例(4.82%)。

2.2 CKD分期與中醫證型分布249例CKD-RA患者總體證候分布以肝腎陰虛證(92例,36.95%)為主,其余依次為脾腎陽虛證、脾腎氣虛證、氣血兩虛證。CKD 3期脾腎陽虛證比例最高(41.07%),CKD 4期肝腎陰虛證比例最高(40.63%),CKD 5期脾腎陽虛證=肝腎陰虛證最多(46例,35.66%)。χ2檢驗結果顯示,4種中醫證型在不同的CKD分期間比較,差異無統計學意義(χ2=7.396,P=0.286),見表 1。

表1 CKD分期與中醫證型分布 例(%)

2.3 CKD-RA的中醫兼夾雜證分布249例患者中,單純本虛證者75例(30.12%),174例患者為虛實夾雜證(69.88%),其中1種兼證者111例(44.58%),兩種兼證患者60例(24.10%),3種兼證患者3例(1.20%)。在1種兼證中,兼水濕證比例最高的為脾腎陽虛證(73.08%);肝腎陰虛證在兼濕熱證(76%)、血瘀證(81.82%)和濁毒證(39.13%)中均占最高比例。在兩種兼證中,脾腎氣虛證在濕熱+血瘀中占比最高(46.67%);脾腎陽虛證在水濕+血瘀(50%)、水濕+濁毒(48%)中占比最高;肝腎陰虛證在濕熱+濁毒證(70%)中占比最高;脾腎氣虛證和肝腎陰虛證在濁毒+血瘀證中各占50%;在3種兼證中,濕熱+濁毒+血瘀均見于氣血兩虛證患者,見圖1。

圖1 CKD-RA患者中醫證型兼夾雜證分布

2.4 CKD-RA分組與中醫證型分布卡方檢驗結果顯示,與單純的RA相比,伴有鐵缺乏的RA患者在4種中醫證型中的占比比較,差異有統計學意義(χ2=7.813,P=0.049)。單純RA患者中脾腎氣虛證比例最高,肝腎陰虛證比例最低,組間差異無統計學意義 (P>0.008);伴有鐵缺乏的RA患者中,肝腎陰虛證比例高,脾腎氣虛證比例最低,組間差異有統計學意義 (P<0.008),見表2。

表2 CKD-RA分組與中醫證型分布 例(%)

2.5 貧血、鐵代謝指標與中醫證型分布氣血兩虛證Hb均低于其他3組,差異有統計學意義(P<0.05)。氣血兩虛證患者的SI最高,與肝腎陰虛證、脾腎陽虛證比較,差異有統計學意義(P<0.05),肝腎陰虛證患者的SI最低,與脾腎氣虛證、氣血兩虛證比較,差異有統計學意義(P<0.05)。肝腎陰虛證TSAT分別低于脾腎氣虛證、氣血兩虛證,差異有統計學意義(P<0.05)。4組間TIBC、FER比較,差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

表3 CKD-RA貧血/鐵代謝指標與中醫證型分布

3 討論

CKD-RA歸屬于中醫“腎勞”“血勞”“虛損”等范疇,目前并無統一的證型分類,病位在腎,涉及肝、脾等多個臟器。RA病因病機復雜,與各臟腑皆可相關,或正虛邪實或虛實夾雜。現代醫家從五臟辨治,尤重脾腎,認為核心病機為脾腎虧虛,兼夾水濕、血瘀、濁毒等病理因素,治法注重健脾益腎、補氣養血[10-12]。

本研究將 CKD-RA患者分為脾腎氣虛證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證,所占比例分別為22.89%、35.34%、36.95%、4.82%。雖然脾腎虧虛證占比合計最高,但中醫臨證辨治CKD將脾腎虧虛具體分為氣虛與陽虛,以此比較,則肝腎陰虛證占比最高。在CKD 3—5期的各階段,肝腎陰虛證與脾腎陽虛證均為RA的主要中醫證型。CKD-RA患者中單純本虛證多見于脾腎氣虛證,69.88%的患者病機特點表現為虛實夾雜。在中醫兼夾雜證的分布中,脾腎陽虛主兼水濕證,而肝腎陰虛證分別在濕熱、血瘀和濁毒的兼證中占比最高。對于兩種兼證并見的患者,脾腎陽虛證在水濕+血瘀證、水濕+濁毒中占比最高,肝腎陰虛證在濕熱+濁毒、血瘀+濁毒中占比最高。而并存3種兼證的患者均屬于氣血兩虛證。由此可見,CKD-RA的中醫病機為本虛標實,腎(精髓)虛為本,常伴肝(藏泄)、脾(統運)失調,重則氣血枯竭,乃至水濕蘊熱、毒瘀互結,形成了錯綜復雜的本虛標實證。其中,脾腎虛則水妄行,脾腎陽虛證患者水道失衡,陽虛推動乏力,致使寒凝瘀滯,濁毒不泄,故兼證以水濕內停為主,并見血瘀、濁毒。陰虛生熱且耗傷陰血,肝腎陰虛證患者久蒸干結,代謝產物運化不暢,常見濕熱、濁毒、血瘀留駐不散。

有效的紅細胞生成取決于鐵的充足且可用。盡管EPO缺乏是主要的驅動因素,但在腎功能降低的情況下,鐵缺乏限制EPO發揮作用,是導致腎性貧血的重要機制之一[14-15]。鐵缺乏定義為骨髓鐵儲備減少,通過抑制缺氧誘導因子介導的EPO生成,最終影響紅細胞生成,而貧血或外源性EPO給藥刺激紅細胞釋放某些激素抑制鐵調素表達而促進鐵吸收[16-17]。鐵缺乏在CKD中發生率為24%～85%,非透析依賴型CKD患者的鐵缺乏發生率≥50%,而透析患者的發生率甚至更高[18-19]。本研究結果顯示,50.6%的CKD-RA患者伴有鐵缺乏。與單純的RA患者相比,伴有鐵缺乏的RA患者在4種中醫分型中的占比存在差異,其中肝腎陰虛證比例最多,脾腎氣虛證比例最低。在貧血與鐵代謝的指標中,氣血兩虛證患者的Hb顯著低于其他3組,肝腎陰虛證患者的TSAT最低,與氣血兩虛證、脾腎氣虛證比較,差異有統計學意義(P<0.05)。4組間FER比較,差異無統計學意義(P>0.05)。目前,鐵缺乏的診斷主要取決于TSAT與FER,但二者受到諸多因素影響,例如炎癥、營養不良、感染或腫瘤等[20]。相比之下,TSAT 可能比FER對CKD-ID的診斷更為敏感,并且 TSAT低水平與CKD患者的全因死亡以及心血管事件發生率增加有關,而FER并未提示明顯的相關性[21]。

鐵缺乏以及鐵代謝指標似乎在肝腎陰虛證患者中的作用更為突出。本研究發現,肝腎陰虛證患者的TAST低,但FER升高,這可能與鐵穩態的調節蛋白-鐵調素有關。鐵調素主要在肝臟合成,是鐵吸收與轉運過程中的核心調控因子,可以影響腸道對鐵的吸收和巨噬細胞鐵儲存的釋放[22]。在CKD 3—5期,血清鐵調素水平與eGFR呈負相關,患者的尿毒癥環境、炎癥狀態會增加鐵調素的表達,限制鐵的利用[23]。同樣,鐵蛋白主要儲存在肝臟巨噬細胞,較高的鐵蛋白水平代表組織鐵的供應受限或存在潛在炎癥,而腎臟疾病隱匿的炎癥狀態既會表現出較高的鐵蛋白水平,也會增加鐵調素的表達,并降低用于紅細胞生成的鐵儲備。

本研究評估了CKD 3—5期非透析RA患者中醫證型的分布特點,并對分期以及鐵代謝的相關性進行初步探討,發現肝腎陰虛證及鐵缺乏在CKD-RA的中醫辨治中應予以充分重視。但并未對鐵調素以及炎癥指標進行深入研究,尚不能完全反映CKD-RA中醫證型與鐵代謝的因果關系,后續仍需要大樣本、多中心的隊列或病例對照研究進一步探討,為CKD-RA的精準辨證以及規范用藥提供更高質量的循證依據。