開顱術后中樞神經系統感染患者細菌分布特點及抗菌藥物敏感性分析

馬穎欣 李 靜 趙 夢 胡愛香 于鑫瑋 韓 瑋 程 實 張越巍

首都醫科大學附屬北京天壇醫院，北京 100071

開顱手術為顱腦腫瘤、外傷及其他顱腦疾病的一種重要治療手段［1-2］。開顱后顱內壓力出現改變、顱內組織暴露加之手術創傷，致使患者術后中樞神經系統、呼吸系統、泌尿系統等諸多系統發生感染。中樞神經系統感染可累及腦實質、脊髓、軟膜及腦血管，對開顱術的療效造成不良影響［3-4］。目前報道臨床中的腦脊液培養陽性率不足10%［5］，等待病原菌培養的結果可能會延誤治療時機，因此需根據醫療場所病原菌特點，選擇經驗性覆蓋抗菌藥物，之后依據微生物學培養和藥敏優化調整方案，為此搜集相關臨床資料開展此項回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017-01—2021-12 在首都醫科大學附屬北京天壇醫院接受開顱術治療發生術后中樞神經系統感染的121 例患者資料。診斷與治療標準：《中國神經外科重癥患者感染診治專家共識（2017）》［6］。納入標準：（1）接受開顱術治療的患者；（2）符合上述中樞神經系統感染診斷標準，且有腦脊液穿刺檢驗資料；（3）相關資料完整。排除標準：術前合并其他系統感染或并發感染性疾病。其中男69例，女52例；年齡1～77（41.3±17.1）歲；手術原因：顱腦腫瘤93例，顱腦創傷11例，腦血管瘤及其他17例。

1.2 方法

1.2.1 實驗方法：腦脊液標本采用全自動儀器進行培養、鑒定和藥敏試驗，培養系統為Bectec 9240、Bac/alert 800；鑒定藥敏系統包括Phoenix 100、VITEK-2 Compact 及VITEK MS 等；藥敏試驗采用微量肉湯稀釋法；結果判斷依據美國臨床和實驗室標準化協會2018年標準［7］。

1.2.2 數據搜集與處理：基于醫院感染管理信息系統查詢相關病例腦脊液細菌培養結果及藥敏試驗結果，去除同一患者分離的重復毒株，使用SPSS 20.0軟件分析，對全部數據信息進行分類匯總，統計致病細菌分布情況及抗生素敏感性結果。

1.3 統計學方法使用SPSS 20.0 統計軟件分析數據，計數資料以率（%）進行描述。

2 結果

2.1 細菌分布121例患者腦脊液細菌培養共分離出致病菌株129株，其中革蘭陽性菌88株；革蘭陰性菌41 株，革蘭陽性菌中表皮葡萄球菌占比最高為27.30%，革蘭陰性菌中肺炎克雷伯菌占比最高為34.15%。見表1。構成比堆積柱狀圖見圖1～2。

圖1 腦脊液革蘭陽性菌分布構成比堆積柱狀圖Figure 1 Stacked histogram of distribution composition ratio of gram positive bacteria in cerebrospinal fluid

圖2 腦脊液革蘭陰性菌分布構成比堆積柱狀圖Figure 2 Stacked histogram of distribution composition ratio of gram negative bacteria in cerebrospinal fluid

表1 腦脊液細菌分布占比分析Table 1 Detailed distribution of bacteria in cerebrospinal fluid

2.2 抗菌藥物敏感性分析在革蘭陽性菌中萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、呋喃唑啉、奎奴普丁/達福普汀對凝固酶陰性葡萄球菌屬、金黃色葡萄球菌屬的敏感率最高為100%，苯唑西林對腸球菌及鏈球菌屬敏感率最高為100%。見表2。敏感率柱狀分析圖見圖3。在革蘭陰性菌中，復方磺胺嘧啶對克雷伯菌屬敏感率最高為77.78%，多黏菌素對不動桿菌屬敏感率最高為100%，阿米卡星、頭孢吡肟對腸桿菌屬敏感率最高為100%，美羅培南、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶對其他菌屬的敏感率最高為60.00%。見表3。敏感率柱狀分析圖見圖4。

圖3 革蘭陽性菌抗菌藥物敏感率柱狀圖Figure 3 Histogram of antibiotic sensitivity of Grampositive bacteria to antibiotics

圖4 革蘭陰性菌抗菌藥物敏感率柱狀圖Figure 4 Histogram of antibiotic sensitivity of Gramnegative bacteria to antibiotics

表2 革蘭陽性菌抗菌藥物敏感性分析Table 2 Sensitivity details of Gram-positive bacteria to antibiotics

3 討論

近年來，由于我國汽車保有量的不斷提高，交通意外所致的顱腦損傷有所升高；另外顱腦腫瘤的發生率亦有所升高；同時高血壓性腦出血的發病率也有逐漸攀升趨勢；且開顱術的技術水平不斷升高［8］。在上述多種因素的作用下開顱術的臨床應用率有所升高。中樞神經系統感染是指致病菌入侵中樞神經系統所致的急、慢性炎癥及非炎癥性反應性疾病。開顱術因手術過程中直接暴露顱腦組織、血管，開顱后顱內壓力發生變化，且術后手術創口亦具有感染風險，因此開顱術后易發生中樞神經系統感染。一旦發生中樞神經系統感染可直接開顱術療效，甚至可誘發其他顱腦危重并發癥，從而危害患者的預后功能及生命安全。開顱術后中樞神經系統等感染的預防與治療一直以來都是開顱術不可忽視的重要組成部分，然而致病細菌的菌種十分復雜，對于抗生素的敏感度也具有較高差異。通過腦脊液細菌培養結果有針對性地給予抗生素治療是開顱術后中樞神經系統感染的主要治療方案。盡早或預防性應用抗生素能夠有效預防或控制中樞神經系統感染，但細菌培養需要一定時間，如患者病情危急盲目應用抗生素不僅無法取得理想療效還可能引起抗藥性，給后續抗感染治療造成困難。因此，有必要通過對臨床數據的分析掌握開顱術后中樞神經系統感染的細菌分布情況與抗生敏感性，為臨床抗感染治療提供必要參考。

本研究共分離菌株數129株，其中革蘭陽性菌株88 株，占68.2%；革蘭陰性菌株41 株，占31.8%，這一結果與我院1997—2010 年的同類研究數據差別不大［9］，與最近的CHINET 及MOHNARIN 監測結果相近［10］。本研究顯示，腦脊液分離菌屬按分離比例由高到低排列，前5 位依次是凝固酶陰性葡萄球菌（58株，44.9%），克雷伯菌屬（18株，13.9%），腸球菌屬（16株，12.4%），不動桿菌屬（12株，9.3%），金黃色葡萄球菌屬（11 株，8.5%）。與近10 a 的CARSS 同類數據相比，克雷伯菌屬、腸球菌屬、鮑曼不動桿菌屬分離率高于全國細菌耐藥監測的平均分離率水平，凝固酶陰性的葡萄球菌、金黃色葡萄球菌占比低于全國平均數據。

本研究顯示，神經外科術后顱內感染最常見的革蘭陽性菌群為葡萄球菌屬，其中凝固酶陰性葡萄球菌分離率最高，與國外文獻報道一致［11-13］，萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、磺胺類、利福平、呋喃唑啉、奎奴普丁/達福普汀對多種革蘭陽性菌均具有較高的敏感性。美國感染病學會（Infectious Disease Society of America，IDSA）2017 年發布的《腦膜炎治療指南》中推薦萬古霉素為陽性菌感染，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphy locouus aureus，MRSA）的首選藥物［14］。其常規用藥方案為1 g，q12h，研究表明此途徑顱內藥物濃度一般維持在6.4～11.1 mg/L，低于指南推薦的10～20 mg/L 的抑菌濃度［15］，因此部分研究者認為，對于顱內感染可應用更大劑量的萬古霉素，重癥感染患者也可采用鞘內注射的途徑，安全有效劑量為5～20 mg/d，治療可維持7～21 d［16］。對于耐萬古霉素的陽性菌一般首選利奈唑胺作為替代治療方案［17］，本研究數據也支持這一點。更有國內外進一步研究表明利奈唑胺治療革蘭陽性菌引起的顱內感染效果優于萬古霉素［18-19］。因在兒童中治療效果差異大，安全性不能保障，不作為兒童經驗性推薦用藥。兒童化膿性腦膜炎中主要的革蘭陽性致病菌為肺炎鏈球菌［20］，推薦使用阿莫西林類藥物，病情較重可以考慮萬古霉素。

本研究顯示，克雷伯菌屬、不動桿菌屬占神經外科術后顱內革蘭陰性感染的較大比例，與同類研究結果相符［21］。以肺炎克雷伯菌為主的克雷伯菌屬是一類條件致病菌，占比最高，其次是鮑曼不動桿菌。早在2004 年，美國感染性疾病學會推薦美羅培南為治療中樞神經系統革蘭陰性菌感染的最主要藥物［22-23］，并有研究證實大劑量給藥更有助于病原菌的清除效果［24］。然而現如今菌屬對碳青霉烯類的耐藥性持續上升［25］。耐藥分析顯示，神經外科術后腦脊液中出現的克雷伯菌屬對絕大多數常用藥物均有較高的耐藥性。2018 年我國細菌耐藥監測網也提示肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物耐藥性對比2005 年上升超過8 倍［26-27］。對于耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant klebsiellapneumoniae，CRKP）以及鮑曼不動桿菌屬，目前指南推薦：靜脈藥物選擇高劑量美羅培南、多黏菌素B 或E，局部用藥可選擇氨基糖苷類，如阿米卡星、慶大霉素或多黏菌素B 或E［25］。在進一步研究中，國內中心多采用替加環素為基礎的聯合用藥方案［28-29］，而國外研究傾向于多黏菌素B或E為基礎的多藥聯合策略［30-31］。雖然氨基糖苷類血-腦屏障透過率低，但上述藥物聯合鞘內/腦室用藥得到證據支持［25］。指南推薦多黏菌素B治療革蘭陰性菌腦膜炎的鞘內注射劑量為10 mg/d 或5 mg/d，治療周期為21 d［29］。當然，多黏菌素的腎毒性和神經毒性需要在應用中警惕。

開顱術后中樞神經系統感染患者中以凝固酶陰性葡萄球菌、克雷伯菌屬、腸球菌屬、不動桿菌屬、金黃色葡萄球菌屬較為常見。通過分析本研究數據結合國內外其他研究進展，在臨床常用抗菌藥物中以美羅培南、萬古霉素為首選經驗性用藥，對于耐藥菌群，需要聯合利奈唑胺、替加環素、多黏菌素、阿米卡星、慶大霉素等，必要時建議靜脈用藥聯合鞘內、腦室內用藥為基本策略，同時建議合理控制某種抗生素的使用時長，根據后續具體細菌培養與藥敏特征優化用藥方案。