抗線粒體抗體、紅細胞體積分布寬度與原發性膽汁性膽管炎熊去氧膽酸治療應答效果的關系

張玲玲 張會品 李桂英 孔 燕 馬 蘭

南京市高淳人民醫院檢驗科，江蘇南京 211300

研究發現，臨床上約2/5 的原發性膽汁性肝硬化患者在經過熊去氧膽酸治療后存在應答較弱，甚至無應答的情況，此類患者的生存期顯著短于應答良好的患者[1]。因此分析熊去氧膽酸治療應答效果的影響因素對于預測熊去氧膽酸治療效果和判斷預后具有重要意義。膽汁淤積和肝內小膽管進行性破壞是原發性膽汁性肝硬化的主要病理變化，患者多伴有特異性的自身抗體表達和膽酶升高，其中抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）變化最為顯著[2-3]。紅細胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）主要用于貧血診斷，是全血細胞分析中的常規檢測指標，其在疾病活動性評價及炎癥性疾病的診斷等方面有重要意義[4-5]。本研究將探討AMA、RDW 與原發性膽汁性膽管炎熊去氧膽酸治療應答效果的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性研究方法，選取南京市高淳人民醫院2019 年6 月至2022 年6 月既往接受熊去氧膽酸治療的126 例原發性膽汁性膽管炎患者，根據治療應答結局將其分為應答良好組60 例和應答不良組66 例。納入標準：①原發性膽汁性膽管炎的診斷標準參考美國肝臟學會2009 年修訂版臨床實踐指南中的標準[6]；②年齡≥18 歲；③入院后接受實驗室檢查發現血清γ-谷氨酰轉移酶（glutamyl transferase，GGT）水平高于正常值范圍上限或堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）超過正常值上限，同時出現乏力、瘙癢等典型的臨床表現及癥狀；④在南京市高淳人民醫院醫師指導下規范治療1 年以上（13～15 mg/kg，分2～4 次與食物同服）。排除標準：①肝臟、膽道及消化系統腫瘤；②自身免疫性疾病或病毒性肝炎、膽道梗阻、藥物引起的肝臟及膽道毒性；③器官移植；④資料缺失。本研究經南京市高淳人民醫院倫理委員會審核（2023-001-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 應答效果評價標準 巴黎Ⅰ標準：熊去氧膽酸治療1 年，總膽紅素（total bilirubin，TBil）≤17 μmol/L，ALP≤3 倍正常上限，谷草轉氨酶（glutamic oxalic transaminase，GOT）≤2 倍正常上限，視為應答良好；熊去氧膽酸治療1 年，TBil＞17 μmol/L 或ALP＞3 倍正常上限或GOT＞2 倍正常上限，視為應答不良[7]。

1.2.2 指標檢測方法 采用深圳亞輝龍iFlash3000 化學發光儀（原廠試劑盒）檢測患者空腹血清AMA（貨號：C89021G）參考值為0～16 AU/ml，＞16 AU/ml 判斷為陽性。采用美國貝克曼全自動生化儀AU5800 系列（原廠試劑盒）檢測肝功能指標：血清白蛋白（albumin，ALB）（貨號：AUZ0600）、谷丙轉氨酶（glutamic pyruvic transaminase，GPT）（貨 號：AUZ0718）、GOT（貨 號：AUZ0722）、ALP（貨 號：AU Z0312）、GGT（貨 號：AUZ0772）、TBil（貨號：AUZ0925）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）（貨號：AUZ0971）。采用日本希森美康全自動血細胞分析儀XN9000 系列（原廠試劑盒）檢測血常規指標：外周血白細胞計數（white blood cell count，WBC）、血小板計數（platelet count，PLT）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、RDW。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組肝功能指標比較

應答不良組的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil水平均高于應答良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝功能指標比較（）

表2 兩組肝功能指標比較（）

注ALB：白蛋白；GPT：谷丙轉氨酶；GOT：谷草轉氨酶；ALP：堿性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰轉移酶；TBil：總膽紅素；DBil：直接膽紅素。

2.3 兩組血常規指標比較

治療前，兩組WBC、PLT、Hb 測定值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組血常規指標比較（）

表3 兩組血常規指標比較（）

注WBC：白細胞計數；PLT：血小板計數；Hb：血紅蛋白。

2.4 兩組RDW、AMA 檢測結果比較

治療前，應答不良組的RDW 測定值高于應答良好組，AMA 陽性率低于應答良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組RDW、AMA 檢測結果比較

2.5 RDW、AMA 與原發性膽汁性膽管炎患者熊去氧膽酸治療應答關系的影響因素分析

以患者的治療應答作為因變量（應答不良=1，應答良好=0），以患者的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil、RDW、AMA（陰性=0、陽性=1）作為自變量建立logistic回歸模型，結果顯示GPT、GOT、GGT、TBil、DBil、RDW、AMA 均為是原發性膽汁性膽管炎患者治療應答不良的獨立影響因素（P＜0.05）。見表5。

表5 RDW、AMA 與原發性膽汁性膽管炎患者熊去氧膽酸治療應答關系的影響因素分析

3 討論

熊去氧膽酸是原發性膽汁性膽管炎的首選治療藥物，可抑制腸道對膽汁酸的吸收、增加膽汁酸的膽汁分泌、增加肝細胞對有毒物質的清除、刺激膽管細胞分泌富含碳酸氫根的液體、減少膽汁淤積、促進膠束的形成、降低膽汁酸對細胞膜的毒性作用[8-13]。但有研究發現，約40%的患者對熊去氧膽酸應答不良，其中部分患者病情進展迅速，甚至需要肝移植治療[14-16]。因此，探索影響熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎應答效果的影響因素對判斷患者的預后具有重要意義。

肝內膽汁淤積是原發性膽汁性膽管炎的主要病理機制，可誘發淤膽性肝損傷，影響患者肝功能。本研究發現，應答良好組的GPT、GOT、ALP、GGT、TBil、DBil水平均低于應答不良組。GPT、GOT、ALP、GGT 是反映肝功能的常用指標，其水平與肝功能呈負相關，其水平較高說明原發性膽汁性膽管炎患者肝功能損傷較重，可能進展為肝纖維化而導致對熊去氧膽酸治療應答不良；相關研究提示TBil、DBil與肝內膽汁淤積具有顯著相關性，肝內膽汁淤積越嚴重TBil、DBil越高，因此上述結果提示熊去氧膽酸應答不良患者可能存在較嚴重的肝內膽汁淤積[17-20]。

有研究提示，AMA 等自身抗體檢測對診斷、治療原發性膽汁性膽管炎及判斷預后具有重要輔助價值，其中AMA 陽性可作為原發性膽汁性膽管炎診斷的重要免疫標志[15-16，21]。本研究發現，應答良好組的RDW測定值低于應答不良組，AMA 陽性率高于應答不良組。機體肝功能較差的原發性膽汁性膽管炎患者更易出現應答不良，進而引發造血功能紊亂、鐵及葉酸等微量元素代謝障礙及營養不良等情況，由于患者肝臟、脾臟損傷加速了紅細胞破壞，免疫功能損傷，因此RDW 升高、AMA 陽性率降低[18,22]。本研究結果發現，GPT、GOT、GGT、TBil、DBil、RDW 增高，AMA 陽性率降低是原發性膽汁性膽管炎患者治療應答不良的獨立危險因素，進一步提示基線RDW 水平及AMA 情況有望成為預測原發性膽汁性膽管炎熊去氧膽酸療效的重要指標。

本研究對熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎應答不良的影響因素進行了分析，研究結果提示RDW 增高、AMA 陽性率降低是熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎患者應答不良的獨立危險因素，為臨床原發性膽汁性膽管炎的診斷、治療及判斷預后提供了數據參考。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。