溫腎安胎方聯(lián)合主動(dòng)免疫治療腎虛血瘀型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的效果

李紅輝,倪曉醒,常玉慧

(南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬中醫(yī)院 婦產(chǎn)科,河南 南陽 473000)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(rucurrent spontaneous abortion,RSA)指妊娠20周內(nèi)連續(xù)流產(chǎn)≥2次[1],其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜,多與自身免疫性疾病、子宮結(jié)構(gòu)異常、夫妻及胚胎染色體異常、生殖道感染等有關(guān),也有部分患者病因不明[2]。有研究認(rèn)為RSA與Th1/Th2細(xì)胞因子失衡介導(dǎo)的免疫應(yīng)答有關(guān),而在免疫病因分類中,封閉抗體有較大參考價(jià)值[3]。目前臨床針對封閉抗體缺乏主要采用配偶或第三方淋巴細(xì)胞進(jìn)行主動(dòng)免疫治療,以增加母體封閉抗體水平[4]。醫(yī)生對疾病認(rèn)識不同,治療方案及療程不一,故使臨床療效有差異。中醫(yī)認(rèn)為RSA多屬“滑胎”,與氣血虛弱、腎虛血瘀有關(guān),因沖任損耗致胎元不固,中藥可立足整體,通調(diào)整體功能[5]。基于此,本研究選取RSA患者,旨在探討溫腎安胎方聯(lián)合主動(dòng)免疫療法的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年9月至2021年12月南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬中醫(yī)院接收的66例腎虛血瘀型RSA患者,根據(jù)治療方案分為西醫(yī)組、聯(lián)合組,各33例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》[6],妊娠早期自然流產(chǎn)≥2次。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中“滑胎”腎虛血瘀證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:屢孕屢墮≥2次,應(yīng)期而墮(20周內(nèi)流產(chǎn));經(jīng)量少且腹痛,經(jīng)色紫黑有瘀塊;腰膝酸軟。次癥:頭昏耳鳴;倦怠乏力;性欲減退;夜尿頻多;面色晦暗。舌質(zhì)暗紅,舌苔薄白,舌邊瘀點(diǎn),脈細(xì)沉。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。西醫(yī)組:年齡21～37(29.98±2.89)歲;流產(chǎn)次數(shù)2～7(3.23±0.35)次;流產(chǎn)周數(shù)(7.59±0.52)周。聯(lián)合組:年齡22～39(30.08±2.79)歲;流產(chǎn)次數(shù)2～7(3.20±0.32)次;流產(chǎn)周數(shù)(7.63±0.55)周。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):年齡20～40歲;符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);月經(jīng)周期28～32 d;夫妻簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):夫妻雙方或單方存在染色體核型異常;夫妻雙方Rh血型、ABO血型不合;女方有內(nèi)分泌方面疾病;女方存在生殖道畸形或器質(zhì)性病變;女方抗精子抗體、抗透明帶抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體或抗卵巢抗體等陽性;男方精液異常;封閉抗體陽性;合并其他可能影響研究的疾病;入組前3個(gè)月使用過免疫調(diào)節(jié)藥物。

1.3 治療方法

西醫(yī)組接受主動(dòng)免疫治療。于患者兩側(cè)前臂取3點(diǎn),在皮下注射配偶或無血緣關(guān)系健康男性0.3 mL淋巴細(xì)胞混懸液(密度3.0×107mL-1)。孕前每2周治療1次,持續(xù)治療4次,治療期間避孕,治療4次后備孕,計(jì)劃3～4個(gè)月內(nèi)受孕,若未受孕,重復(fù)上述治療,若確診早孕,則分別于孕第2、4、8、12周重復(fù)上述治療。聯(lián)合組在主動(dòng)免疫治療基礎(chǔ)上加用溫腎安胎方,組成:炙黃芪30 g,菟絲子20 g,桑寄生、續(xù)斷、白芍、丹參、雞血藤各15 g,阿膠、熟地黃、生地黃、當(dāng)歸、炒山藥、紅參、枸杞子各10 g,炙甘草6 g。醫(yī)院藥劑科抓方煎煮裝袋(每袋100 mL),每劑2袋,每次1袋,每日2次,服用6 d后停1 d,治療8周(治療期間避孕)后試孕,懷孕后繼續(xù)治療至妊娠12周。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)足月分娩率。記錄兩組受孕、孕期達(dá)12周、超出原流產(chǎn)孕周、足月分娩率。(2)中醫(yī)證候積分。于治療前后觀察兩組中醫(yī)證候,其中腰膝酸軟、小腹刺痛每項(xiàng)計(jì)0～10分,頭暈耳鳴、夜尿頻多癥狀每項(xiàng)計(jì)0～3分,分值與癥狀程度成正比。(3)Th1/Th2細(xì)胞因子。于治療前、治療后采兩組空腹靜脈血6 mL,分3份,2 mL。取2 mL血樣本以雙抗夾心法檢測兩組白介素-2(interleukin-2,IL-2)、IL-10水平,計(jì)算二者比值。(4)封閉抗體。取上述2 mL血樣本,以流式細(xì)胞術(shù)檢測封閉抗體水平(抗CD3-BE、抗CD8-BE、抗CD4-BE),觀察轉(zhuǎn)陽率。(5)免疫功能。取上述2 mL血樣本,以流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3+、CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 足月分娩率

聯(lián)合組足月分娩率高于西醫(yī)組(P<0.05)。兩組受孕、孕期達(dá)12周、超出原流產(chǎn)孕周率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組足月分娩率比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分

與治療前相比,治療后聯(lián)合組腰膝酸軟、小腹刺痛、頭暈耳鳴、夜尿頻多評分均降低,并低于西醫(yī)組(P<0.05);西醫(yī)組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 Th1/Th2細(xì)胞因子

治療后兩組IL-2、IL-2/IL-10均降低,IL-10均升高(P<0.05),且聯(lián)合組IL-2、IL-2/IL-10低于西醫(yī)組,IL-10高于西醫(yī)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子比較

2.4 免疫功能

治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均降低,CD8+升高(P<0.05),且聯(lián)合組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平低于西醫(yī)組,CD8+高于西醫(yī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能比較

2.5 封閉抗體轉(zhuǎn)陽率

治療后聯(lián)合組封閉抗體轉(zhuǎn)陽率為93.94%(31/33),高于西醫(yī)組[72.73%(24/33)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.927,P=0.047)。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為RAS屬于“滑胎”“數(shù)墮胎”范疇,以自然性、連續(xù)性、應(yīng)期而下為特點(diǎn)[8]。早在《諸病源候論》中有記載“數(shù)墮胎”或“數(shù)失子”一詞,《明醫(yī)雜著續(xù)醫(yī)論》曾提出“數(shù)墮胎”好發(fā)于妊娠3、5、7月。《廣嗣紀(jì)要》稱其外因?yàn)椤案改腹?jié)制不慎,擾胎傷胎”。《婦人大全良方》稱其內(nèi)因?yàn)槟阁w素體虛弱,胞宮受寒,氣血不足以養(yǎng)胎,又有“妊娠腰痛者,喜墮胎也”提示其病伴隨腰痛。中醫(yī)在此基礎(chǔ)上對滑胎有了系統(tǒng)性防治方法。

腎為天葵之源,沖任之本,氣血之根。腎氣充盛為有子關(guān)鍵。《女科集略》曰“女子腎藏系于胎……腎氣虧損,便不能固攝胎元”,提示孕期女性腎虛可引發(fā)墮胎。《醫(yī)林改錯(cuò)》曰“不知子宮內(nèi),先有淤血占其地……血不入胞,胎無血養(yǎng),故小產(chǎn)”,提示血瘀為其病機(jī)。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為:胎元由女精、男精相合產(chǎn)生,母體本虛,女精不健,而胎元先天不足,難以為實(shí),氣虛而血行不暢致血瘀,氣血不能下注胞中,繼而流產(chǎn)[9]。腎虛為本,血瘀為標(biāo),相互影響,其病多屬腎虛血瘀證。治當(dāng)以孕前調(diào)理沖任氣血,溫腎助陽,充先天之腎盛,固孕后之胎元。

本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組足月分娩率高于單一西醫(yī)治療者,且中醫(yī)證候改善較明顯,表明聯(lián)合治療可提高足月分娩率,促進(jìn)癥狀恢復(fù)。溫腎安胎方中以菟絲子、續(xù)斷、熟地、丹參、雞血藤為君藥,可補(bǔ)腎兼祛瘀,且補(bǔ)而不滯,祛瘀不傷血,共同作用,直達(dá)病機(jī)。其中菟絲子可平補(bǔ)腎陰陽,固精縮尿,為善治流產(chǎn)之要藥;續(xù)斷可補(bǔ)肝腎,止崩漏,安胎,為補(bǔ)續(xù)血脈之藥;熟地、丹參、雞血藤可補(bǔ)血活血,祛瘀活絡(luò),生精益髓。加以臣藥枸杞子、桑寄生補(bǔ)腎安胎,白芍補(bǔ)血養(yǎng)血,當(dāng)歸補(bǔ)血行血,阿膠補(bǔ)血止血,補(bǔ)中有行,助胞中氣血旺盛,胎有所養(yǎng);又佐以紅參、黃芪補(bǔ)氣升陽;炒山藥補(bǔ)三焦陰精,既補(bǔ)腎為固胎之本,又健脾為益血之源,本固血充即胎安;生地清熱涼血,治孕后陰虛生熱擾胎元;炙甘草補(bǔ)中益氣,可調(diào)和諸藥。共奏補(bǔ)腎健脾、清熱養(yǎng)血之效。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí):菟絲子中黃酮類成分有雌激素樣作用,可促進(jìn)卵巢發(fā)育,滋潤陰道;續(xù)斷中生物堿可減弱子宮平滑肌收縮力,有效預(yù)防早產(chǎn)、流產(chǎn);熟地中多糖類等成分可雙向調(diào)節(jié)血液系統(tǒng),具有促凝、抗凝作用,同時(shí)可提高造血能力;雞血藤中黃酮類成分可擴(kuò)張血管,增加血流,改善機(jī)體缺血、缺氧狀態(tài);桑寄生含有微量元素可供胎兒吸收利用,促進(jìn)其生長發(fā)育[10-11]。

正常妊娠是特殊類型的免疫耐受方式,Th2型細(xì)胞因子促進(jìn)母體免疫耐受,抑制Th1型介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),防止滋養(yǎng)層細(xì)胞與胎兒繼發(fā)性損傷。當(dāng)Th2型因子表達(dá)不足或Th1型表達(dá)過度,致Th1/Th2平衡,會(huì)影響妊娠。IL-10為Th2型表達(dá)因子,IL-2為Th1型表達(dá)因子。潘惠娟等[12]研究顯示RSA患者體內(nèi)Th1/Th2平衡轉(zhuǎn)移至以Th1為主的狀態(tài),故引發(fā)不良妊娠結(jié)局。宋靖宜等[13]研究發(fā)現(xiàn)RSA患者體內(nèi)IL-2水平高表達(dá),IL-10低表達(dá),治療后IL-2降低,IL-10升高,表明穩(wěn)定的Th1/Th2平衡狀態(tài)有利于改善妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果顯示,治療后聯(lián)合組IL-2、IL-2/IL-10水平降低,IL-10水平升高,表明溫腎安胎方聯(lián)合主動(dòng)免疫治療穩(wěn)定Th1/Th2平衡的能力更強(qiáng)。本研究顯示,治療后聯(lián)合組封閉抗體轉(zhuǎn)陽率及免疫功能改善情況優(yōu)于西醫(yī)組。可能在于主動(dòng)免疫治療可增加體內(nèi)封閉抗體水平,調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,促進(jìn)細(xì)胞因子平衡由Th1型反應(yīng)轉(zhuǎn)移至Th2反應(yīng)[14]。在此基礎(chǔ)上加以溫腎安胎方,湯中丹參中成分可調(diào)節(jié)免疫因子,改善子宮內(nèi)膜微環(huán)境,促進(jìn)孕卵附植;當(dāng)歸可抑制子宮自主收縮,預(yù)防流產(chǎn)、早產(chǎn);白芍可雙向調(diào)節(jié)子宮平滑肌,抑制收縮可止痛,促進(jìn)宮縮可促瘀排出,同時(shí)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,改善免疫紊亂[15];阿膠中成分可增強(qiáng)機(jī)體免疫,促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[16]。這些共同作用可調(diào)整母體免疫,促進(jìn)抗體產(chǎn)生,且促進(jìn)妊娠黃體及絨毛發(fā)育,改善內(nèi)分泌功能,從而提高妊娠率。

4 結(jié)論

溫腎安胎方聯(lián)合主動(dòng)免疫治療腎虛血瘀型RSA患者可提高足月妊娠率,調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,提高母體免疫力,刺激封閉抗體產(chǎn)生,改善妊娠結(jié)局,促進(jìn)癥狀及體征恢復(fù)。但本研究對于中藥湯劑誘導(dǎo)封閉抗體產(chǎn)生的作用機(jī)制未做深入研究,今后應(yīng)繼續(xù)深入分析,為指導(dǎo)臨床用藥及新藥開發(fā)提供可靠依據(jù)。