基于孕中期臨床資料構(gòu)建子癇前期疾病預(yù)測(cè)模型的研究

張翠煥 滿冬梅

子癇前期（preeclampsia，PE）是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥[1]。早發(fā)型子癇前期（early onset preeclampsia，EOPE）是妊娠34 周以前出現(xiàn)的先兆子癇。PE 是孕期重要的并發(fā)癥之一，對(duì)孕婦和胎兒都有一定的威脅[2]。因此，在臨床上預(yù)測(cè)PE 的發(fā)生，對(duì)孕婦和胎兒的健康有著重要的意義。目前，許多國(guó)內(nèi)外研究者使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)孕期臨床資料進(jìn)行分析，以建立PE 疾病預(yù)測(cè)模型[3-4]。因此在探討如何構(gòu)建子癇前期疾病預(yù)測(cè)模型方面取得了一定的進(jìn)展。關(guān)于PE 的發(fā)生病因及相關(guān)機(jī)制尚未完全明確，多數(shù)認(rèn)為與胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力受損、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、凝血系統(tǒng)功能紊亂、脂代謝及肝腎功能異常等密切相關(guān)。及早診斷和干預(yù)可改善母嬰預(yù)后，是近年來(lái)產(chǎn)科醫(yī)師研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。如何盡早預(yù)測(cè)、準(zhǔn)確識(shí)別發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于優(yōu)化PE 管理，有效降低疾病發(fā)病率與死亡率至關(guān)重要。國(guó)外研究結(jié)果表明，子宮內(nèi)小螺旋動(dòng)脈重構(gòu)異常是 EOPE發(fā)生的重要原因[5]。但目前仍缺少一種高效的 PE 預(yù)測(cè)方法。本研究擬采用孕中期臨床資料進(jìn)行分析，構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月濟(jì)寧市第三人民醫(yī)院接診的275 例妊娠期孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠超過(guò)20 周出現(xiàn)初發(fā)高血壓（收縮壓140 mmHg，舒張壓90 mmHg），并于出生后12 周隨訪。（2）先兆妊娠者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多胎妊娠。（2）妊娠前已有心、腦和肝、腎和其他臟器疾病。依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》第8 版《妊娠高血壓病》[6]，選擇105 例PE患者作為子癇前期組。選取170 例與PE組相同妊娠、未發(fā)生并發(fā)癥的孕婦作為對(duì)照組。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本次研究獲得濟(jì)寧市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有入選的孕婦都進(jìn)行了孕前信息的登記，并在妊娠14 ～28 周在濟(jì)寧市第三人民醫(yī)院進(jìn)行孕中期的孕婦血清學(xué)檢測(cè)，收集年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)、存活子女、是否經(jīng)產(chǎn)婦、不良孕產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史、身高、孕中期體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、收縮壓、舒張壓、中性粒細(xì)胞（neutrophils，NEU）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte，LYM）、醫(yī)院感染率（nosocomial infection rate， NIR）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、血小板壓積、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、血紅蛋白計(jì)數(shù)（hemoglobin，HB）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International standard ratio，INR）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總蛋白、白蛋白、尿素氮（blood urea nitrogen ，Bun）、 肌酐（creatinine，Cr）、尿蛋白等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)2015 版《妊娠期高血壓病診療指南》[7]中關(guān)于PE 的界定，即：孕20 周后出現(xiàn)收縮壓＞140 mmhg，或舒張壓＞90 mmHg，同時(shí)伴有以下任何一種癥狀：尿液中蛋白質(zhì)含量＞0.3 g/24 h，尿液中的蛋白質(zhì)含量＞1+，尿蛋白質(zhì)含量＜1+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果納入logistic回歸分析，并繪制Nomogram 圖、受試者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床信息

經(jīng)秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2組年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)、存活子女、經(jīng)產(chǎn)婦、不良孕產(chǎn)史、剖宮產(chǎn)史、身高等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 子癇前期組與正常對(duì)照組孕婦的基本臨床信息

2.2 中期臨床資料

孕中期體質(zhì)量、BMI、收縮壓、舒張壓、NEU、LYM、HGB、FIB、白蛋白、尿蛋白等指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 子癇前期組與正常對(duì)照組孕婦孕中期臨床資料 （±s）

表2 子癇前期組與正常對(duì)照組孕婦孕中期臨床資料 （±s）

組別總蛋白（g/L）白蛋白（g/L）Bun（mmol/l）Cr（μmol/L）尿蛋白（g/L）正常對(duì)照組（n ＝170）64.45±7.1337.70±5.182.91±0.5443.19±2.520.16±0.04子癇前期組（n ＝105）63.83±6.9025.24±5.392.80±0.6043050±2.630.41±0.07 t 值0.70921.7321.7771.11040.430 P 值0.479＜0.0010.0770.268＜0.001組別孕中期體質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2） 收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg） NEU（%） LYM（×109/L）正常對(duì)照組（n ＝170）64.25±9.1324.09±1.57112.74±8.3566.38±4.716.05±2.811.59±0.53子癇前期組（n ＝105）70.43±8.8626.83±1.62121.50±7.9173.92±5.346.92±2.701.70±0.46 t 值5.50515.8369.93013.8072.9112.043 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.0010.0040.042組別NIR（×109/L） PLT（×109/L） 血小板壓積（%） MPV（fL）HB（g/L）PT（s）正常對(duì)照組（n ＝170）3.93±0.64236.15±37.860.21±0.149.43±2.18114.04±15.8511.6±1.13子癇前期組（n ＝105）3.94±0.59245.06±30.350.23±0.129.60±2.07122.93±14.6011.7±1.65 t 值0.1301.2361.4140.7375.3790.652 P 值0.8970.2170.1580.461＜0.0010.515組別APTT（s）INRFIB（g/L）AST（U/L）ALT（U/L）正常對(duì)照組（n ＝170）28.3±5.150.97±0.083.57±0.8214.41±2.2612.33±4.10子癇前期組（n ＝105）28.6±4.970.98±0.093.81±0.8514.09±2.1112.51±3.97 t 值0.4761.0832.6501.3490.411 P 值0.6350.2800.0080.1780.682

2.3 母嬰結(jié)局分析

子癇前期組在產(chǎn)后住院、分娩方式、ICU、宮內(nèi)窘迫、NICU、新生兒體質(zhì)量、Apgar 評(píng)分與正常對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且低于正常對(duì)照組（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 子癇前期組與正常對(duì)照組母嬰結(jié)局

2.4 logistic 回歸分析

單因素分析顯示，BMI、INR、FIB、舒張壓是子癇前期高危風(fēng)險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 子癇前期高危風(fēng)險(xiǎn)因素的單因素logistic 回歸分析

2.5 ROC 曲線及Nomogram 圖

在診斷模型中發(fā)現(xiàn)，BMI、FIB、白蛋白、舒張壓能用于診斷子癇前期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表5、圖1、圖2。

圖1 孕中期子癇前期診斷預(yù)測(cè)模型（Nomogram 圖）

圖2 孕中期子癇前期診斷預(yù)測(cè)模型ROC 曲線

表5 子癇前期高危風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素logistic 回歸分析

3 討論

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）是指妊娠期間發(fā)生的一類高血壓病，目前對(duì)其定義沒(méi)有過(guò)多的爭(zhēng)議[8]。但關(guān)于以 HDCP 為基礎(chǔ)的先兆子癇（pre-eclampsia，PE-E）的定義仍有爭(zhēng)議。不論是從病名的演變，還是診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變，都說(shuō)明了人們對(duì)PE-E 的理解在不斷深化[9]。隨著流行病學(xué)、病理生理、分子生物學(xué)等多個(gè)方面對(duì)該病進(jìn)行深入的研究。通與 PE 發(fā)病關(guān)系密切的多種檢測(cè)方法層出不窮，但能有效預(yù)測(cè) PE發(fā)病的卻很少。主要方法有孕早期和中期的各種血清學(xué)指標(biāo)的測(cè)定，以及子宮動(dòng)脈的多普勒檢查，本研究采用孕中期相關(guān)資料將其應(yīng)用于 PE 的預(yù)測(cè)[10]。然而，目前預(yù)測(cè)PE 發(fā)生的研究相對(duì)較少。因此，建立一種基于孕中期臨床資料的PE 預(yù)測(cè)模型具有重要的臨床意義。該模型可以為醫(yī)生提供一個(gè)預(yù)測(cè)工具，幫助醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)PE 的風(fēng)險(xiǎn)并采取必要的醫(yī)療措施，從而降低孕婦和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)[11]。醫(yī)生可以根據(jù)孕婦的相關(guān)資料，使用該模型來(lái)預(yù)測(cè)是否有PE 的風(fēng)險(xiǎn)。如果模型預(yù)測(cè)結(jié)果表明孕婦有PE 的風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生可以采取必要的醫(yī)療措施，包括定期檢查、藥物治療、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)等，這些措施可以有效地降低PE 的發(fā)生率，保障孕婦和胎兒的健康。

早在19 世紀(jì)，人們就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，孕婦BMI 偏高與妊娠期間的高血壓有關(guān)。本研究中，BMI 是PE 發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而且在 PE 發(fā)病中具有一定的預(yù)測(cè)作用[12]。但由于沒(méi)有對(duì)研究對(duì)象和種族、社會(huì)環(huán)境和生活方式的不同進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，使得這些研究的結(jié)果產(chǎn)生了一定的偏差，使得其預(yù)測(cè)效果不夠理想。而BMI 作為一種身體健康的指標(biāo)，也被證明是PE 發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BMI 與PE 的發(fā)病率之間存在一定的相關(guān)性。一些大型的流行病學(xué)調(diào)查顯示，BMI增加，PE 的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。此外，BMI 還與孕期高血壓、胎盤早剝等并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，這些并發(fā)癥與PE 的關(guān)系密切。除了BMI 之外，還有一些其他的因素也與PE 的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)。其中最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素是孕婦本身的年齡和孕次。研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥35歲的孕婦患PE 的風(fēng)險(xiǎn)要比年輕孕婦高出許多。而孕次方面，初孕婦比經(jīng)產(chǎn)婦更容易患PE。但本次研究中孕次等指標(biāo)并未對(duì)疾病預(yù)測(cè)有影響，可能與其研究例數(shù)少有關(guān)。對(duì)于已經(jīng)患有PE 的孕婦，及時(shí)治療和管理是非常重要的。一旦出現(xiàn)了相應(yīng)的癥狀，比如高血壓、蛋白尿等，就需要及時(shí)到醫(yī)院接受治療。同時(shí)，孕婦也需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘嬍痴{(diào)節(jié)和生活方式的改善，以減輕病情的發(fā)展。

纖維蛋白原是一種凝血因子，當(dāng)身體內(nèi)的凝血機(jī)制被激活后，就會(huì)生成纖維蛋白單體，并能凝聚成纖維蛋白的多聚體，有助于血液凝結(jié)，是血液凝固的關(guān)鍵。FIB 中的纖維蛋白原濃度，在2 ～4 g/L 范圍內(nèi)是正常的。纖維蛋白原含量在懷孕晚期或長(zhǎng)期服用避孕藥時(shí)會(huì)增加。FIB 在胚胎植入過(guò)程中呈上升趨勢(shì)，在妊娠8 周出現(xiàn)高峰，并維持10 d，隨后又快速降低到高峰的10%，18 ～20 周又回落到正常值。有研究表明， PE 孕婦的血清 FIB 水平比正常妊娠的孕婦要高。PE 孕婦在早孕期間，由于子宮螺旋小動(dòng)脈重構(gòu)不足，導(dǎo)致胎盤血管受到損傷，胎盤缺氧，子宮與胎盤供血不足，代償性地導(dǎo)致胎滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖和過(guò)度分泌，導(dǎo)致血清 FIB 水平增高。因此胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞所產(chǎn)生的 FIB 能夠直接反映胎盤功能，而胎盤功能狀況與PE、小于胎齡兒及胎盤早剝等產(chǎn)科并發(fā)癥的形成有很大的關(guān)聯(lián)。ROC 曲線分析顯示FIB 是預(yù)測(cè)PE 的關(guān)鍵因素，提示妊娠中期母體血 FIB 水平對(duì)PE 具有一定的預(yù)測(cè)意義。

白蛋白是普遍存在于胎兒血液中的一種蛋白，能維持血漿膠體滲透壓的恒定，其水平自妊娠早期便開(kāi)始降低，至妊娠中期降至約35 g/L，后持續(xù)此水平直至分娩結(jié)束。從理論上講，PE 是由于胎盤局部血管收縮而引起的，因此，PE 是由于胎盤局部血管收縮引起的。在妊娠中期，PE，胎盤功能發(fā)生了變化，但是胎盤的結(jié)構(gòu)沒(méi)有發(fā)生變化，胎盤的血運(yùn)也無(wú)明顯的減少，這是一種代償狀態(tài)。在孕婦代謝水平高的情況下，隨著胎盤血流量的減少，孕婦血清白蛋白水平也會(huì)隨之下降。但研究發(fā)現(xiàn)，妊娠11 ～13 周、19 ～24 周，發(fā)生嚴(yán)重PE 的孕婦，其白蛋白水平明顯低于正常人群，這可能是因?yàn)槿焉?1 ～13 周，19 ～24 周發(fā)生了螺旋動(dòng)脈栓塞，蛻膜出血，壞死，造成胎- 母屏障的破壞，從而使孕婦的血清白蛋白水平降低[13]。

目前，妊娠期高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，其中舒張壓是一種重要預(yù)測(cè)因素之一。在孕中期，舒張壓作為一種重要的血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)孕婦是否存在高血壓癥狀。高血壓在孕期中極易發(fā)生，特別是在孕中期，很多孕婦都會(huì)出現(xiàn)較大的血壓波動(dòng)。而舒張壓的變化情況則可以很好地反映這種血壓波動(dòng)的情況，因此舒張壓成為孕婦血壓檢查中不可或缺的一項(xiàng)指標(biāo)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，舒張壓的正常范圍一般為60 ～90 mmhg。如果孕婦的舒張壓超出了正常范圍，則說(shuō)明她可能已經(jīng)出現(xiàn)了高血壓的癥狀。對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)，高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是非常大的，會(huì)對(duì)孕婦和胎兒的健康造成很大影響，甚至?xí)?dǎo)致妊娠并發(fā)癥的發(fā)生。孕婦需要注意保持舒張壓的正常范圍，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療高血壓癥狀，保障胎兒的健康。本文采用了對(duì)PE 高危因素、孕中期母血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，將BMI、FIB、白蛋白、舒張壓作為預(yù)測(cè)因素發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)意義，這表明以上幾個(gè)指標(biāo)都可以預(yù)測(cè)到PE，具有一定的診斷價(jià)值。基于這個(gè)預(yù)測(cè)模型，還可以進(jìn)一步探究PE 疾病的發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供更加精準(zhǔn)和個(gè)性化的指導(dǎo)。

綜上所述，孕中期臨床資料包括BMI、FIB、白蛋白、舒張壓等可對(duì)子癇前期疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)，但仍需要加大樣本量，采用更多的前瞻性研究驗(yàn)證預(yù)測(cè)的合理性。