丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥的Meta分析※

秦立偉,廖琳

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟南 250014;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院,山東 濟南 250014)

甲狀腺功能亢進癥簡稱“甲亢”,是指甲狀腺腺體自身產(chǎn)生過量甲狀腺激素引起的甲狀腺毒癥。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示,甲亢總發(fā)病率為3%,男性為1.6%,女性為4.1%[1]。彌漫性甲狀腺腫(Graves病)是甲亢常見類型,約占甲亢所有類型的80%[2]。臨床治療本病多首選抗甲狀腺藥物(ATD),口服抗甲狀腺藥物有兩類,較為常用的是甲巰咪唑,但該藥有臨床不良反應(yīng)較多、復(fù)發(fā)率較高等缺點,且不良反應(yīng)呈劑量依賴性[3]。因此,如何降低ATD的不良反應(yīng)發(fā)生率,提高甲亢緩解率,減少ATD藥物用量,是中西醫(yī)結(jié)合治療甲亢的重要方向。

甲亢歸屬中醫(yī)“癭病”中的“氣癭”范疇。癭病主要因情志內(nèi)傷、飲食及水土失宜、體質(zhì)因素等引起,肝郁則氣滯,脾傷則氣結(jié),氣滯則津停,脾虛則釀生痰濕,痰氣交阻,血行不暢,則氣、血、痰壅結(jié)而成癭病[4]。肝火旺盛證是甲亢的常見證型,古代醫(yī)家治療癭病多應(yīng)用消癭散結(jié)藥、清熱瀉火藥、疏肝理氣藥[5]。其中清肝瀉火法是甲亢治療的主要方法,且得到了良好的效果反饋。丹梔逍遙散為清肝瀉火法的經(jīng)典代表方劑,可降低甲亢患者血清降鈣素、骨鈣素、總甲狀腺素、游離三碘甲腺原氨酸、總?cè)饧紫僭彼?臨床常用于輔助治療甲亢,療效顯著,但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持[6]。本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評價丹梔逍遙散輔助治療甲亢的臨床效果,為丹梔逍遙散輔助治療甲亢療效的評估提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù),為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(https://www.cnki.net/)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(https://www.wanfangdata.com.cn/index.html)、維普網(wǎng)(http://www.cqvip.com/)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM,http://www.sinomed.ac.cn/)、PubMed(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/)、The Cochrane Library(https://www.cochranelibrary.com/)、EMBase(https://www.embase.com/#/login)、Cli-nicalTrials(https://www.clinicaltrials.gov/),Web of Science(https://videos.webofsciencegroup.com/),時間從建庫至2022年10月12日,分別檢索主題詞與自由詞(中英文)。中文檢索詞為“甲狀腺功能亢進”“甲亢”“丹梔逍遙散”“加味逍遙散”“甲狀腺機能亢進癥”“甲狀腺機能亢進”“甲狀腺亢進”“甲狀腺功能亢進癥”“甲亢病”等。英文檢索詞為“Hyperthyroidism”“Graves Disease”“Hyperthyroid”“HT”“GD”“Danzhi Xiaoyao powder ”“Danzhi Xiaoyao San”等。兩名評價員獨立篩選研究,然后交叉核對,如有分歧,協(xié)商解決。如果無法統(tǒng)一意見,請另一位具有高級職稱的調(diào)查人員最終決定。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型。以中文或英文公開發(fā)表的丹梔逍遙散有效治療甲亢的隨機對照試驗。②研究對象。依據(jù)國內(nèi)外等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為甲亢[7-8],無年齡、性別、病程等限定。③干預(yù)措施。對照組:常規(guī)綜合治療(采用ATD治療,未采用碘131、射頻消融及手術(shù)治療);試驗組:對照組治療方案配合丹梔逍遙散加減(劑型、加減藥味、劑量及療程不限)。④結(jié)局指標(biāo)。有對應(yīng)的觀察指標(biāo)。首要結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效率[參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定[9]。有效:癥狀、體征好轉(zhuǎn),相關(guān)理化檢查指標(biāo)有所改善;無效:癥狀、體征、相關(guān)理化檢查均無改善]、甲狀腺腫大積分、甲狀腺功能3項等,次要結(jié)局指標(biāo)包括不良反應(yīng)等。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 無法獲取原文或數(shù)據(jù);研究中患者合并其他影響甲狀腺的疾病;重復(fù)發(fā)表的文獻只納入1篇。

1.4 文獻數(shù)據(jù)提取 根據(jù)制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻。記錄文獻數(shù)據(jù)包括:第一作者、發(fā)表時間、具體試驗設(shè)計、樣本量、(平均)年齡、性別、干預(yù)措施、試驗周期、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、其他偏倚情況。

1.5 納入研究質(zhì)量評價 通過 Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具,對文獻質(zhì)量進行評估。從關(guān)于隨機分配序列的方式、分配者是否嚴格遵循隨機數(shù)字分配、是否雙盲、結(jié)局指標(biāo)是否存在丟失、陽性結(jié)果是否選擇性報道和偏倚風(fēng)險其他因素7個條目進行嚴格評價。以“high risk(高偏倚風(fēng)險)”“unclear risk(未知偏倚風(fēng)險)”和“l(fā)ow risk(低偏倚風(fēng)險)”對納入的文獻進行標(biāo)識判定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類計數(shù)資料采用Risk Ratio(RR)作為效應(yīng)量,連續(xù)型數(shù)據(jù)采用Mean Difference值(MD)進行分析,置信區(qū)間設(shè)為95%。異質(zhì)性采用Q檢驗與I2檢驗判斷,若P>0.10,I2<50%說明各研究間同質(zhì)性較好,選用固定效應(yīng)模型進行分析;反之,選用隨機效應(yīng)模型,并行敏感性分析。必要時進行亞組分析,確定臨床及方法學(xué)是否存在異質(zhì)性。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊,采用漏斗圖對納入的文獻進行發(fā)表偏倚評估。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本情況 共檢索到文獻169篇,剔除重復(fù)文獻后剩余文獻78篇,依次審閱文章題目、摘要、全文,最終選用可進行Meta分析的文獻14篇。文獻篩選的具體流程見圖1。

圖1 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥文獻篩選具體流程

2.2 納入研究的基本特征 14項研究[6,10-22]共1 062例患者,所有研究均對結(jié)局指標(biāo)進行了報道,8項研究[10-13,15,19,20-21]對不良反應(yīng)進行了報道。文獻基本特征見表1。

表1 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻方法學(xué)質(zhì)量評估 對納入的14項研究進行質(zhì)量評估,6項研究[6,11,15,18,20-21]說明了具體隨機方法,評估為低風(fēng)險;2項研究[10,17]提到?jīng)]有施行分配隱藏,故評估為高風(fēng)險;其余僅說明了隨機分組,沒有說明分配方法,因此評為不明確。所有臨床試驗未提及盲法,均為不確定。結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo),定為低風(fēng)險。所有研究的失訪率均≤10%,無發(fā)表偏倚等情況,均評價為低風(fēng)險。其他偏倚情況未知,定為不確定。具體評價結(jié)果見圖2。

圖2 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥納入文獻的偏移風(fēng)險圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 以納入研究的臨床有效率作為檢測發(fā)表偏倚的數(shù)據(jù),繪制Begg’s漏斗圖,如圖3所示。漏斗圖兩側(cè)并不對稱,表明存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖3 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥納入文獻發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5 臨床有效率Meta分析 13項研究[6,10-19,21-22]比較了臨床療效,Meta分析結(jié)果如圖4所示。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=45%,P=0.04),可以認為各研究異質(zhì)性較小,選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,與對照組比較,試驗組臨床有效率較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.19,1.33),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)藥物治療。

圖4 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥臨床有效率的Meta分析森林圖

2.6 FT3水平Meta分析 10項研究[6,11-13,16-21]比較了FT3水平,Meta分析結(jié)果如圖5所示。異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=99%,P<0.01)表明各研究異質(zhì)性較大,故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組FT3水平低于對照組[MD=-3.63,95%CI(-6.13,-1.12),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢FT3水平低于單用常規(guī)藥物治療。

圖5 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥血清游離三碘甲腺原氨酸的Meta分析森林圖

2.7 FT4水平Meta分析 10項研究[6,11-13,16-21]比較了FT4水平,Meta分析結(jié)果如圖6所示。異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=100%,P<0.001)表明各研究異質(zhì)性較大,故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組FT4水平低于對照組[MD=-9.96,95%CI(-15.91,-4.02),P<0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢FT4水平低于單用常規(guī)藥物治療。

圖6 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥血清游離甲狀腺素的Meta分析森林圖

2.8 TSH水平Meta分析 7項研究[6,11-12,17-20]比較了TSH水平,Meta分析結(jié)果如圖7所示。異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=99%,P<0.01)表明各研究異質(zhì)性較大,故選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組TSH水平高于對照組[MD=0.42,95%CI(0.09,0.75),P=0.01],提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢TSH水平高于單用常規(guī)藥物治療。

圖7 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥促甲狀腺激素的Meta分析森林圖

2.9 不良反應(yīng)Meta分析 6項研究[11-12,15,19-21]報道了不良反應(yīng),Meta分析結(jié)果如圖8所示。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2<50%)可以認為異質(zhì)性較小,故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,試驗組白細胞減少、皮疹發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[白細胞減少,RR=0.45,95%CI(0.21,0.96),P=0.04;皮疹,RR=0.24,95%CI(0.08,0.76),P=0.01]。兩組患者肝功能異常比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.89,95%CI(0.35,2.25),P=0.80]。該結(jié)果提示丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢與單純常規(guī)治療比較未增加患者的不良反應(yīng)。

圖8 丹梔逍遙散輔助治療甲狀腺功能亢進癥不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.10 其他結(jié)果 田淋鎣等[20]比較了治療前后促甲狀腺激素受體抗體(TRAb,%)水平的變化,兩組患者治療前水平分別為(14.5±6.40)%、(12.8±6.50)%,治療后分別為(3.1±1.80)%、(4.0±2.50)%,治療前后組內(nèi)比較及治療后組間比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。所有研究均未提及與對照組相比,加用丹梔逍遙散是否能縮短甲狀腺功能正常時間和減少ATD藥物用量。

3 討論

甲亢的臨床表現(xiàn)包括代謝亢進綜合征、甲狀腺腫大、眼球突出、失眠、心率加快等一系列癥狀。甲亢對人體的影響是多方面的,如心臟、血液、神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)及眼睛、腸道和卵巢等重要器官[23]。甲亢的治療主要包括ATD、甲狀腺切除術(shù)和放射碘3種方法,ATD在甲亢治療中占據(jù)主要地位,主要藥物包括硫脲類和咪唑類兩大類,主要作用機制是抑制甲狀腺激素的合成,但這些藥物不良反應(yīng)相對較多,如肝損傷、過敏反應(yīng)和白細胞減少等[24-25]。甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證較窄,術(shù)后甲狀腺功能減退癥及手術(shù)本身可能存在的潛在風(fēng)險相對大于其他治療措施,故臨床較少應(yīng)用[26]。放射性131I與穩(wěn)定性碘具有相同的生物學(xué)特性,可以選擇性濃聚于甲狀腺,131I在衰變時釋放β射線可使甲狀腺濾泡細胞變性、壞死,從而減少甲狀腺激素的合成、分泌,因此碘治療也可造成永久性甲狀腺功能減退和唾液腺的急慢性損害[27]。綜上,甲亢治療常采用的3種方法各有利弊,如何發(fā)揮其優(yōu)勢、避免其短處是臨床工作重點。

甲亢屬中醫(yī)“癭病”“癭氣”范疇,氣滯、痰凝、血瘀是本病的基本病理因素[28]。肝氣郁滯是本病的關(guān)鍵病機,丹梔逍遙散符合甲亢的病機特點。張寧教授認為,甲亢主要由肝郁氣滯所致,病機關(guān)鍵在于肝通調(diào)氣機、疏泄功能異常,進而氣滯痰凝,郁而化火,臨床治療時常以疏肝行氣、清肝降火、和解少陽為法,常用柴胡疏肝散、丹梔逍遙散化裁治療[29]。現(xiàn)代研究顯示,茯苓可促進大鼠內(nèi)分泌激素的生成,進而促進機體代謝[30];甘草皂苷可干預(yù)甲狀腺癌及甲狀腺激素信號通路、Fcepsilon RI信號通路等與免疫系統(tǒng)相關(guān)的多種信號通路[31];白芍總苷可降低自身免疫性甲狀腺炎大鼠的TSH、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體水平,改善免疫失衡狀態(tài)[32];丹皮酚能增強細胞免疫功能,有助于降低肝損傷[33];柴胡皂苷具有抗炎、護肝作用[34]。丹梔逍遙散常用于甲亢的輔助治療,如謝春光教授運用丹梔逍遙散治療甲亢肝郁化火證取得良好療效[35],劉曉霞等[36]應(yīng)用丹梔逍遙散聯(lián)合微波消融治療Graves病患者,臨床療效顯著提高,心悸及易怒等甲亢癥狀和甲狀腺激素水平有效改善。

本研究納入的14項研究中,13項研究評估了丹梔逍遙散聯(lián)合常規(guī)藥物治療甲亢的臨床療效,10項研究評估了FT3、FT4水平,7項研究評估了TSH水平,6項研究評估了不良反應(yīng),結(jié)果顯示,與單用常規(guī)藥物治療相比,丹梔逍遙散輔助治療能改善甲亢患者臨床癥狀及甲狀腺激素水平,且不良反應(yīng)無明顯增加。本研究結(jié)果存在一定的異質(zhì)性,考慮異質(zhì)性主要與甲亢的常規(guī)治療方案不同有關(guān);其次,臨床治療時會針對患者具體情況進行加減,丹梔逍遙散的藥味、劑量會發(fā)生改變,也是異質(zhì)性來源;甲亢是慢性疾病,療程較長的患者臨床效果相對更好,因此治療周期不同也可能是異質(zhì)性來源之一。

本研究還存在不足,納入文獻整體質(zhì)量偏低,如部分研究未詳細描述隨機分配、分配隱藏,均未提及盲法,在一定程度上會增加偏倚風(fēng)險,降低本研究的可信度;納入的研究中,甲亢患者基線水平存在一定程度的差異,如其中1項研究的研究對象全部為女性,干預(yù)措施中丹梔逍遙散的藥味、劑量的加減及治療周期存在差異,會導(dǎo)致各項研究之間存在一定的異質(zhì)性,可能會在某種維度上降低本研究可信度;納入的研究發(fā)表語言均為中文,并且均為陽性結(jié)果,可能會存在一定程度的發(fā)表偏倚;納入研究均未行樣本量計算,大部分研究缺失失訪和退出者狀況,無法了解丹梔逍遙散加減配合常規(guī)藥物預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)是否存在確切優(yōu)勢。基于此,建議今后丹梔逍遙散輔助治療甲亢的臨床試驗要更加嚴謹?shù)卦O(shè)計,嚴格執(zhí)行CONSORT規(guī)范,在治療周期結(jié)束后應(yīng)當(dāng)對患者進行相對較長時間的隨訪觀察,明確丹梔逍遙散加減配合常規(guī)藥物預(yù)防甲亢復(fù)發(fā)是否存在確切優(yōu)勢,同時也希望進行更多大樣本、多中心的隨機對照試驗,為丹梔逍遙散輔助治療甲亢提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。