泰它西普與貝利尤單抗在狼瘡腎炎治療中的應用效果及安全性比較

陳燕，張雨婷，何雨謠，李歡駿，馮錦紅

徐州醫科大學附屬醫院腎內科，江蘇徐州 221002

狼瘡腎炎是自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡最常見和最嚴重的臨床表現，40%～60%的系統性紅斑狼瘡患者起病初即合并狼瘡腎炎，且10%～30%的狼瘡腎炎患者會進展為終末期腎病［1-2］。系統性紅斑狼瘡致病原因較為復雜，B 淋巴細胞過度活化及增殖是致病的關鍵環節，其中B 淋巴細胞刺激因子（BLys）和增殖誘導配體（APRIL）發揮核心作用［3-4］。因此，針對B 淋巴細胞的靶向治療是改善狼瘡腎炎預后的重要方向。根據《2021 年改善全球腎臟病預后組織指南》［5］及《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》［6］，臨床治療狼瘡腎炎的標準方案是激素聯合免疫抑制劑，常用的免疫抑制劑有羥氯喹、環磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等，然而標準治療方案對狼瘡腎炎的完全緩解率僅為20%～30%，無法有效遏制疾病的進展［2］。近年來，隨著對狼瘡腎炎發病機制和遺傳基礎的不斷深入研究，生物制劑作為一種更精準、毒性更小的治療藥物越來越多地用于狼瘡腎炎的治療中，并在系統性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的多項臨床試驗中顯示出積極的有效性［7］。目前，國內批準靶向B淋巴細胞治療的生物制劑有貝利尤單抗及泰它西普兩種。貝利尤單抗是首個作用于BLys 的抑制劑，其通過靶向結合BLys，抑制B 淋巴細胞活性［8］。泰它西普是首個作用于APRIL+BLys的雙靶點生物制劑，能夠同時阻滯BLys 與跨膜蛋白活化物（TACI）結合，多階段抑制B 淋巴細胞分化與存活［9］。貝利尤單抗及泰它西普均可用于在標準治療后仍有高疾病活動的活動性系統性紅斑狼瘡患者［10］。本研究擬通過回顧性、真實世界臨床研究，探討貝利尤單抗和泰它西普作為狼瘡腎炎新型生物靶向藥的臨床療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員批準（XYFY2023-KL300），收集2021 年3 月—2023 年6 月本院收治的狼瘡腎炎患者為研究對象。納入標準：符合美國風濕學會1997 年修訂的系統性紅斑狼瘡標準且符合《中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》診斷標準［2］；系統性紅斑狼瘡疾病活動度（SLEDAI）評分≥10分［11］；簽署知情同意書。排除標準：伴嚴重的重要臟器功能不全或惡性腫瘤；合并類風濕關節炎、干燥綜合征、血管炎等風濕性疾病；妊娠期及哺乳期婦女；接受其他B淋巴細胞靶向藥物治療。共收集符合上述標準的狼瘡腎炎患者106 例，根據治療方案不同分為標準方案組（A 組）40 例、貝利尤單抗+標準方案組（B 組）40 例、泰它西普+標準方案組（C組）26例。A組男12例、女28例，年齡（33.98 ±10.81）歲，病程27.50（9.25，63.50）個月，SLEDAI評分（20.50 ± 0.88）分，行腎臟穿刺活檢26例，腎臟病理類型為Ⅲ型局灶性增殖性狼瘡腎炎7 例、Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡腎炎8 例、Ⅲ型局灶性增殖性狼瘡腎炎伴有Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎7 例、Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡腎炎伴有Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎4 例；B 組男11 例、女29 例，年齡（33.58 ± 10.36）歲，病程26.00（11.25，53.75）個月，SLEDAI 評分（21.53 ± 0.68）分，行腎臟穿刺活檢27 例，腎臟病理類型為Ⅲ型局灶性增殖性狼瘡腎炎10例、Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡腎炎9 例、Ⅲ型局灶性增殖性狼瘡腎炎伴有Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎4 例、Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡腎炎伴有Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎4 例；C 組男7 例、女19 例，年齡（30.96 ± 9.44）歲，病程29.5（8.00，50.50）個月，SLEDAI 評分（20.12 ± 0.65）分，行腎臟穿刺活檢15 例，腎臟病理類型為Ⅲ型局灶性增殖性狼瘡腎炎5 例、Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡腎炎6 例、Ⅲ型局灶性增殖性狼瘡腎炎伴有Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎2 例、Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡腎炎伴有Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎2 例。各組性別、年齡、病程、SLEDAI 評分、腎臟病理類型具有可比性（P均＞0.05）。

1.2 治療方法 三組均給予激素及傳統免疫抑制劑進行標準方案治療，使用的免疫抑制劑包括羥氯喹、霉酚酸酯、環磷酰胺、來氟米特、甲氨蝶呤、他克莫司、環孢素、硫唑嘌呤等，具體治療方案由臨床醫生根據患者病情決定，參考《中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》及《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》［2，6］。A組患者僅使用標準方案治療；B組患者在標準方案治療基礎上聯合貝利尤單抗（生產廠家GlaxoSmith-Kline Manufacturing S. P. A.，注冊證號S20190033，規格為每支400 mg）治療，方案為每次10 mg/kg，前3 次每2周1次，隨后每月1次，靜脈滴注；C組患者在標準治療方案基礎上聯合泰它西普（生產廠家榮昌生物制藥股份有限公司，國藥準字S20210008，規格每支80 mg）治療，治療方案為每次160 mg，每周1次，皮下注射。三組的治療時間均為12個月。

1.3 療效及安全性評價方法 ①臨床療效：治療12 個月后，參照尹飛挺等［12］研究評估患者臨床療效。完全緩解為24 h 尿蛋白定量＜0.3 g，無管型尿及白細胞尿，血清白蛋白＞35.0 g/L，血清肌酐正常或上升不超過基線值的15%；部分緩解為24 h 尿蛋白定量0.3～＜3.0 g，尿蛋白較基線值恢復幅度超過50%，血清白蛋白0.3～≤35 g/L，腎功能維持不變；無效為24 h尿蛋白定量不變或≥3.0 g，血清白蛋白＜0.3 g/L，血肌酐升高≥50 μmol/L或上升超過基線值的15%。以（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%計算總有效率。②腎功能指標：于治療前后抽取患者肘靜脈血，檢測腎功能指標24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮。③免疫功能指標：于治療前后抽取患者肘靜脈血，檢測免疫功能指標總B 淋巴細胞比例、補體C3、補體C4及免疫球蛋白IgG、IgA、IgM。④不良反應：治療期間記錄患者不良反應發生情況，包括肝功能損害、胃腸道反應、感染和月經紊亂，計算不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。計量資料使用K-S 法進行正態性檢驗，符合正態分布的以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用F檢驗，進一步兩兩比較采用LSD 檢驗，組內重復數據比較行重復檢測方差分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用兩樣本秩和檢驗（Wilcoxon Mann-Whitney 秩和檢驗），多組間比較采用多樣本秩和檢驗（K-W-H 檢驗），進一步兩兩比較采用Bonferroni 法。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2或Fisher 精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床療效比較 A 組完全緩解13 例、部分緩解14 例、無效13 例，總有效率67.5%；B 組完全緩解21 例、部分緩解15 例、無效4 例，總有效率93.3%；C 組完全緩解20 例、部分緩解17 例、無效3 例，總有效率92.5%。B 組、C 組總有效率均高于A 組（P均＜0.05），B 組與C 組總有效率比較差異無統計學意義。

2.2 各組治療前后腎功能指標比較 治療前各組24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平比較差異無統計學意義；治療后各組24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平均低于治療前，且B 組、C 組各腎功能指標均低于A 組（P均＜0.05），B 組與C 組各腎功能指標水平比較差異無統計學意義。見表1。

表1 各組治療前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平比較［/M（P25，P75）］

表1 各組治療前后24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮水平比較［/M（P25，P75）］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與A組治療后比較，#P＜0.05。

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2.3 各組治療前后免疫功能指標比較 治療前各組總B 淋巴細胞比例、補體C3、補體C4、IgG、IgA、IgM比較差異無統計學意義；治療后各組總B 淋巴細胞比例、補體C3、補體C4均高于治療前，IgG、IgA、IgM均低于治療前，且B組、C組總B淋巴細胞比例、補體C3、補體C4均高于A 組，IgG、IgA、IgM 均低于A 組（P均＜0.05）；B 組與C 組各免疫功能指標比較差異均無統計學意義。見表2。

表2 各組治療前后總B淋巴細胞比例、補體C3、補體C4、IgG、IgA、IgM比較［/M（P25，P75）］

表2 各組治療前后總B淋巴細胞比例、補體C3、補體C4、IgG、IgA、IgM比較［/M（P25，P75）］

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與A組治療后比較，#P＜0.05。

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2.4 各組不良反應比較 A 組出現肝功能損害2 例、胃腸道反應1例、感染1例、月經紊亂0例，不良反應發生率10.00%；B組出現肝功能損害1例、胃腸道反應2例、感染1例、月經紊亂1例，不良反應發生率12.50%；C 組出現肝功能損害2 例、胃腸道反應0 例、感染1 例、月經紊亂0 例，不良反應發生率11.50%；三組不良反應發生率比較差異均無統計學意義。

3 討論

狼瘡腎炎是系統性紅斑狼瘡累及腎臟引起的免疫損傷性疾病，發病機制復雜，包括免疫復合物沉積、補體系統激活、免疫細胞及細胞因子異常等多種機制。狼瘡腎炎發病的直接原因是患者免疫功能異常，B 淋巴細胞異常增殖活化，分泌大量致病性自身抗體并與腎臟中相應受體結合，形成免疫復合物在腎臟沉積，進而引起炎癥反應，造成組織和器官損害［13］。狼瘡腎炎發生發展的核心環節是B淋巴細胞的增殖活化，因此B 淋巴細胞靶向療法成為了狼瘡腎炎的重要治療策略，其主要治療機制為通過抑制各種免疫學通路，實現對過度增殖和激活的自身免疫性B淋巴細胞的耗竭和抑制。目前在我國已進入臨床應用的新藥貝利尤單抗和泰它西普均為靶向B 淋巴細胞的生物制劑。貝利尤單抗是首個被批準用于系統性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎的生物制劑，2019年歐洲抗風濕病聯盟的狼瘡腎炎管理指南中推薦可在標準治療上加用貝利尤單抗治療。雍素云等［14］研究綜合評價了貝利尤單抗在系統性紅斑狼瘡/狼瘡腎炎中使用的安全性、有效性及經濟性，認為其在臨床中的應用較為成熟。泰它西普作為通過抑制B淋巴細胞生長因子與B 淋巴細胞結合，而抑制B 淋巴細胞存活的生物制劑，是全球惟一獲批的治療系統性紅斑狼瘡的雙靶點生物制劑，其雙阻斷作用可能比貝利尤單抗單獨阻斷BLyS更有效，在狼瘡腎炎的治療中有良好的應用前景。

本研究結果顯示，B、C 組臨床療效高于A 組，提示泰它西普、貝利尤單抗聯合標準方案治療狼瘡腎炎均有助于提高狼瘡腎炎的緩解率，且貝利尤單抗聯合標準治療的臨床療效不亞于泰它西普。貝利尤單抗作為針對BlyS 的特異性單克隆抗體，可通過選擇性高親和力結合BLyS，阻斷BLyS 與受體結合，抑制B 淋巴細胞的增殖、分化、存活和抗體分泌功能，從而有效改善狼瘡腎炎患者的臨床癥狀，提高臨床治療效果［15］。高月等［16］在貝利尤單抗治療狼瘡腎炎療效及安全性的Meta 分析中發現，貝利尤單抗有助于提高狼瘡腎炎的緩解率，與本研究結論一致。泰它西普是由TACI 蛋白基因片段和人源性IgG 蛋白的可結晶片段重組的融合蛋白生物制劑，可同時阻斷BlyS 及APRIL 與TACI 的結合而抑制幼稚B 淋巴細胞成熟和效應B 淋巴細胞存活，發揮治療狼瘡腎炎的作用［17］。同為B 淋巴細胞耗竭劑，泰它西普在本次研究中顯示出了與貝利尤單抗相似的緩解狼瘡腎炎的能力，與林千祺等［18］研究結論一致，提示泰它西普同樣有助于提高狼瘡腎炎的緩解率。

本研究亦發現，各組24 h 尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮指標較治療前均有改善，且B 組、C 組改善程度優于A 組，提示兩種聯合治療方案均能降低尿蛋白，改善患者腎功能，且效果優于標準治療方案。ROVIN 等［19］對BLISS-狼瘡腎炎臨床隨機對照試驗（NCT01639339）進行二次分析，發現貝利尤單抗聯合標準治療能夠顯著降低狼瘡腎炎患者腎炎的發生率及表皮生長因子受體降低的風險，與本研究結果一致。此外，本研究結果顯示，治療后三組免疫功能指標與治療前比較均明顯改善，且B 組、C 組改善程度優于A組，提示泰它西普、貝利尤單抗聯合治療方案改善免疫效果較好，且兩組藥物作用相當。分析原因，可能是由于貝利尤單抗和泰它西普均能抑制B 淋巴細胞的存活及分化，減少致病性抗體及免疫復合物生成，抑制進一步的炎癥級聯反應與免疫反應，從而有效控制靶器官的免疫炎癥損傷，使得免疫功能指標得到改善［20］。本研究結果與林千祺等［18］、柯琳等［21］研究結果類似，提示貝利尤單抗和泰它西普聯合標準治療方案均能有效改善患者腎功能和免疫功能。此外，本研究各組治療的安全性進行觀察，發現三組患者在治療過程中均出現少量的肝功能損害、胃腸道反應、感染和月經紊亂，患者在對癥及抗感染治療后均得到有效緩解，三組不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示泰它西普聯合標準治療方案及貝利尤單抗聯合標準治療方案在治療狼瘡腎炎過程中是安全可靠的。

綜上所述，泰它西普、貝利尤單抗聯合標準方案治療狼瘡腎炎均可提高臨床療效且安全性較高，其機制可能與改善腎功能、調節免疫反應有關，兩種藥物均可作為行標準治療效果不佳的狼瘡腎炎患者的補充治療方案。但由于本研究樣本量較少且為單中心回顧性研究，尚存在一定局限性，有待未來進一步多中心、大樣本的研究證實以上結論，以更好地指導臨床治療。