進展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥的發生及臨床意義

孫根林 王娜娜 鮑揚漪

膽管癌是肝外膽管的一種惡性腫瘤,由膽管上皮細胞組成,是僅次于肝細胞癌的肝膽系統第二常見的原發性腫瘤,中位生存期<24個月[1]。膽管癌的發病原因不明,可能與病毒性肝炎、肝硬化、膽管的長期炎癥或鈣化病變有關,早期缺乏典型的臨床表現,后期轉移率高,常常轉移到附近的淋巴結,因此病死率極高[2]。膽管癌和靜脈血栓栓塞癥存在直接關系,膽管癌靜脈內膜受損、靜脈血流緩慢局部血淤滯,增加了與靜脈內膜相接觸的機會,導致靜脈血栓的形成[3]。創傷、手術、長期臥床、腫瘤因素都可能導致靜脈黏膜損傷,局部血栓形成,而深靜脈血栓一旦形成,在早期很容易脫落,進而導致栓塞[4]。肝癌細胞直接侵入肝內膽管,其脫離原發灶并植入肝內和肝外膽管管腔,造成膽管海綿狀梗阻。產生的大量凝血酶可引起血小板結塊聚集或血小板在內皮層沉積,導致血管功能受損,血液瘀滯,使活化的凝血因子無法從正常血流中稀釋和清除,導致內皮細胞缺氧損傷和內皮抗凝功能異常,促進靜脈血栓形成。靜脈血栓栓塞有多因素參與,急性期可導致下半身壞死,嚴重者甚至出現致命性肺栓塞,直接威脅患者的生命[5]。有數據顯示,約每20例住院患者中就有1例由于預防措施不足危及生命,因此對于膽管癌患者并發靜脈血栓栓塞癥臨床應予以重視[6,7]。本研究分析65例進展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥的發生情況及臨床意義。

資料與方法

一、病例來源

2019年3月至2020年3月泰州市第四人民醫院收治的進展期膽管癌患者65例,男性38例,女性27例;年齡為(43.6±1.2)歲,根據是否發生靜脈血栓栓塞癥分為發生組(n=35)和未發生組(n=30)。膽管癌診斷符合《肝門部膽管癌診斷和治療指南(2013版)》[8]的診斷標準。納入標準:①經皮穿刺活檢等組織病理學確診;②均未經過治療;③無手術禁忌證,如麻藥過敏等。排除標準:①近期接受過血小板治療患者;②合并影響血凝功能的疾病;③妊娠期患者。患者及其家屬簽署知情同意書,本研究經醫院醫學倫理委員會審核通過。

二、研究方法

實驗室檢查:所有患者在入院后1～2 d內空腹抽取5 mL靜脈血,將2 mL血液置于含有3.8%檸檬酸鈉(1∶9)的抗凝管中,將3 mL血液置于真空采血管中;以3500 r/min的離心15 min,收集血清。使用上海涵飛醫療器械有限公司提供的血小板分析儀PL-12檢測血小板,美德太平洋TS6000血凝儀半自動雙磁路四通道磁珠法檢測凝血測試儀檢測抗凝血酶Ⅲ,富士醫用MC-2000 Drypix D-二聚體分析儀檢測D-二聚體的水平,可凝固法檢測纖維蛋白原,免疫比濁法檢測白蛋白、總膽紅素、ALT、AST、γ-谷氨酰轉移酶的水平。

彩超檢查:患者以仰臥、站立或坐姿接受檢查,檢查時雙小腿完全暴露,選擇高頻血管超聲探頭,并對血管超聲模式進行調制,按照血管由上向下進行檢查,血管先橫向后縱向,先二維后彩色,最后進行頻譜檢查。當患肢被拉伸,腿部突然向外翻轉時,會出現陽性結果,引起小腿深層肌肉的疼痛,小腿背部的壓力引起局部疼痛。

Caprini評估表:內容包括40個風險因素,根據風險因素對靜脈血栓栓塞癥的不同影響,每個因素滿分為5分。低風險:1分,發病率<10%;中風險:2分,發病率10%～20%;高風險:3～4分,發病率20%～40%;極高風險:≥5分,發病率40%～80%,死亡率1%～5%。

三、統計學分析

結 果

一、單因素分析

單因素分析結果顯示,發生組的血小板、D-二聚體、纖維蛋白原均高于未發生組,抗凝血酶Ⅲ低于未發生組,Caprini評估高風險占比、彩超檢查陽性占比均高于未發生組,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

表1 靜脈血栓栓塞癥發生組和未發生組單因素比較

二、 多因素logistic回歸分析膽管癌患者靜脈血栓栓塞發生的影響因素

結果顯示,血小板、D-二聚體、纖維蛋白原、抗凝血酶Ⅲ、Caprini評估結果3分以上、彩超檢查結果陽性是進展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發生的獨立危險因素。見表2。

表2 進展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發生的多因素logistic回歸分析

討 論

膽管癌是一種起源于肝外膽管的惡性腫瘤,在病因學上可能與膽結石和原發性硬化性膽管炎等疾病有關[9,10]。大多數膽管癌患者在早期癥狀不明顯,發現時可能已經到達中晚期,平均生存時間不到6個月,5年生存率不到10%[11]。靜脈血栓栓塞癥是膽管癌患者的常見并發癥,也可能是首發癥狀,約10%的自發性或原發性血栓患者在血栓形成的幾年內被診斷為癌癥[12,13]。伴靜脈血栓栓塞癥的患者比單獨患有癌癥的患者預后差[14]。

2016年版《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[15]中推薦Caprini量表作為風險評估工具,其是一種有效、方便、實用、經濟的靜脈血栓栓塞癥風險預測評估工具,可以協助臨床醫生選擇預防方案[16]。本研究結果顯示,發生組的Caprini評估高風險占比、彩超檢查陽性占比均高于未發生組,而且Caprini評估結果3分以上、彩超檢查結果陽性是進展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發生的獨立危險因素。Caprini量表有助于識別有靜脈血栓栓塞癥風險的膽管癌患者,幫助選擇預防方案,從而降低靜脈血栓栓塞癥的發生率,改善患者的預后和生活質量。在成像技術廣泛使用之前,通常根據臨床癥狀和體征來診斷靜脈血栓,現多采用多普勒超聲、靜脈造影和實時超聲,但多普勒超聲缺乏解釋聲音信號的標準,而靜脈造影具有侵入性,所以一般不作為常規篩查工具,實時B型超聲波作為一種非侵入性的成像技術,可以準確、清晰地診斷血栓癥,超聲的實時成像能力可以在術中明確腫瘤切除的范圍、清晰顯現血管的位置和血流狀況。與其他檢查方式相比,彩超可以在規定的時間內找到臨床需要的信息,避免腦脊液以及腫瘤切除所導致的腦部移位誤差。且其無創性可以在短時間內進行重復檢查。超聲的聲像特征可以清晰的顯示腫瘤實質和周圍的腦水腫變化情況,與MRI和CT相比,其有一定的優勢[17]。

本研究結果顯示,發生組的血小板、D-二聚體、纖維蛋白原均高于未發生組,抗凝血酶Ⅲ低于未發生組,是進展期膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發生的獨立危險因素。靜脈血栓栓塞癥導致靜脈血流速度減慢和組織缺氧,細胞代謝受損,局部積累凝血酶,引起細胞破壞,由于細胞破壞而釋放5-羥色胺和組胺、內皮細胞萎縮,其下的基底膜被剝離,使流動中的血液粘附在其上,凝血物質釋放和激活,血小板水平增加[18]。D-二聚體是纖維蛋白經過水解和活化產生的特定降解產物,由于其穩定性和高靈敏度,是體內纖維蛋白溶解后易發高凝狀態的特定指標,D-二聚體水平升高表明體內發生了彌散性血管凝血和腫瘤、感染以及組織壞死等。抗凝血酶主要在肝臟中合成,而在進展期膽管癌中,由于肝功能嚴重受損,合成抗凝血酶的能力下降,導致抗凝血酶Ⅲ水平低下[19-20]。

綜上所述,進展期膽管癌患者為靜脈血栓栓塞癥高發患者,血小板、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體、纖維蛋白原、Caprini量表、彩超檢查可在一定程度上預測靜脈血栓栓塞癥的發生情況。然而,本研究選擇的樣本量少,需要更多的樣本進行臨床比較試驗,以提升膽管癌患者靜脈血栓栓塞癥發生的診斷準確率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。