AMME chromosomal region gene 1基因變異矮小相關綜合征一例及文獻復習

王小紅，楊海花，高靜，陳永興，衛海燕

［ 鄭州大學附屬兒童醫院（河南省兒童醫院鄭州兒童醫院）內分泌遺傳代謝科，河南 鄭州 450000 ］

Alport 綜合征、智力缺陷、面中部發育不全和橢圓形紅細胞增生癥（Alport syndrome，mental retardation，midface hypoplasia，and elliptocytosis，AMME）是一種與Xq22.3q23 區域微缺失相關的連續基因綜合征［1-5］，AMME 染色體區域基因1（AMME chromosomal region gene 1,AMMECR1）是AMME 關鍵區域基因之一［6］。國外學者報道AMMECR1基因變異可引起發育延遲/智力缺陷、中面發育不全、耳聾、矮身材和橢圓形紅細胞增多癥等AMME 綜合征大多數臨床特征，不發生Alport 綜合征［7-9］。目前，國內鮮見該病報道。本文報道了1 例AMMECR1基因新變異患兒的臨床表現及基因特點，并通過復習相關文獻歸納總結其特征。

1 病例介紹

1.1 研究對象

患兒，男，2 歲8 個月，主因“生長發育遲緩2 年”于2021 年5 月25 日入院。8 個月后出現生長遲緩，出生身長49 cm（-0.8 SD），出生體重3.3 kg（0.0 SD），1 月齡身長56 cm（0.7 SD），體重4.1 kg（-0.2 SD），2 月齡身長56.5 cm（-1.0 SD），體重4.5 kg（-1.9 SD），3 月齡身長62 cm（0.1 SD），體重6.3 kg（-0.6 SD），8.5 月齡，身長66 cm（-2.0 SD），體重8 kg（-0.2 SD），13.5 月齡身長70.5 cm（-2.2 SD），體重9 kg（-1.3 SD）。平素挑食，食欲差，余無不適。患兒系G1P1，孕40 周順產。生長發育史：2 個月會抬頭，1 歲會獨坐，1 歲6 個月會爬、會獨站，1 歲7 個月會走。語言發育：目前會發疊音字。既往史、家族史無異常。父親身高：165 cm，母親身高：158 cm。入院查體：身長79.3 cm（-4.0 SD），體重9.5 kg（-3.0 SD），頭圍45 cm，體重指數（BMI）15.11 kg/m2，神志清，精神好，全身皮膚無黃染、皮疹及出血點，前額扁平，面部扁平，鼻梁低平，耳大，上唇薄，小下頜，心肺腹及神經系統查體無明顯異常。陰莖長4 cm，雙側睪丸1 mL，陰毛Tanner 1 期。患兒生長發育曲線見圖1。

圖1 患兒生長曲線圖

1.2 實驗室檢查

血常規：血紅蛋白110 g/L，紅細胞3.91×1012/L，血細胞比容35.1%，余正常。尿常規：比重1.010，酸堿度7.0。胰島素樣生長因子41.201 ng/mL（50～300 ng/mL），基礎生長激素6.6 ng/mL，25 羥維生素D 42.5 ng/mL，甲狀旁腺激素51 pg/mL，骨源性堿性磷酸酶250 U/L。肝腎功能、電解質、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、腎上腺功能、血氨基酸及酰基肉堿譜、尿有機酸分析：正常。心電圖、心臟彩超、肝膽脾腎彩超、垂體MRI 無異常，聽力篩查：正常。考慮患兒年齡偏小，家屬拒絕X 線檢查。在其父母知情同意并簽署書面同意書，并經醫院倫理審查委員會審查批準后（倫理號：2021-K-047），收集患兒及其父母外周血標本各2 mL，EDTA 抗凝，提取基因組DNA，構建基因組文庫，進行全外顯子基因測序，檢出X 染色體上AMMECR1基因第2 外顯子c.474C＞A：p（Y158X）半合變異，母親攜帶無義變異c.474C＞A：p（Y158X），父親為野生型（圖2）。c.474C＞A 為新變異，經檢索千人基因組、ESP6500 及dpSNP 數據庫基因變異數據庫和相關文獻為未報道過的新變異。c.474C＞A 變異導致AMMECR1基因的第158 位密碼子由編碼酪氨酸變為終止密碼子，該變異為無義變異，可能導致蛋白質功能缺失。該變異在正常人群數據庫頻率為未收錄，HGMD 數據庫無該位點的相關性報道，Clinvar 數據庫無該位點的致病性分析。根據ACMG 指南，該變異初步判定為可能致病性變異（PVS1+PM2）。

圖2 AMMECR1 基因測序結果

1.3 治療及隨訪

入院后予飲食指導，建議合理喂養，保證每日蛋白質及總熱量供應，保證充足睡眠，加強縱向運動，給予補充維生素D 滴劑800 U/d，補充碳酸鈣D3顆粒3 g/d。同時建議應用生長激素，但患兒家屬拒絕。患兒3 歲7 月齡復診，智力及運動發育正常，會說詞語，身高82.9 cm（-3.6 SD），體重11 kg（-2.8 SD）。血常規：血紅蛋白120 g/L，紅細胞4.07×1012/L，血細胞比容35.4%，余正常。尿常規：比重1.010，酸堿度6.5。胰島素樣生長因子42.55 ng/mL，25 羥維生素D 48.12 ng/mL，甲狀旁腺激素46 pg/mL。尿鈣肌酐比0.75（＜0.2），腎小管功能：尿液α1微球蛋白12.3 mg/L（＜5 mg/L）、尿液β 微球蛋白2 mg/L（＜0.3 mg/L）、尿-N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶10.2 U/L（＜12 U/L）。尿微量白蛋白8.1 mg/L。肝腎功能、血氣分析、電解質、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、腎上腺功能：正常。心臟彩超、肝膽脾腎彩超及聽力篩查正常。患兒骨齡、下肢骨骼片未見明顯異常（圖3）。

圖3 患兒雙下肢骨骼及骨齡片

2 討論

染色體Xq22.3-Xq23 區域包括整個COL4A5基因及其延伸到端粒的鄰近基因：GUCY2F、NXT2、KCNE1L、ACSL4、TMEM164、MIRM978、AMMECR1、SNORD96B、RGAG1、TDGF3、CHRDL1、PAK3和DCX［8］。該區域的缺失可能出現Alport 綜合征，并伴有智力障礙、中面部發育不全和橢圓形紅細胞增多癥、發育遲緩、語言遲緩以及骨骼、心臟和眼睛的改變，表型的差異與基因缺失的位置和大小有關。

AMMECR1基因在AMME 復雜區間內，它定位于染色體Xq23［6］，全長246.13 kb，包含6 個外顯子。AMMECR1基因的C 端區域高度保守，同源物出現在從細菌、古細菌到真核生物的物種中。AMMECR1結構域的高度保守表明其具有基本的細胞功能，可能是在轉錄、復制、修復或翻譯機制中發揮作用［8-12］。編碼蛋白含4 種亞型，長度分別為333、296、210、319 個氨基酸［13］。編碼蛋白具有假定的核定位信號功能，被命名為AMMECR 核蛋白1［14］。目前AMMECR1基因編碼蛋白功能尚不明確。ANDREOLETTI 等［8］研究顯示，AMMECR1基因單點突變引起特異性蛋白功能障礙，導致面中部發育不全和橢圓形紅細胞增多，導致早期語言發育遲緩、嬰兒張力減退和聽力損失，可能在畸形、腎鈣質沉著和黏膜下腭裂中發揮作用。MOYSéS-OLIVEIRA 等［9］研究AMMECR1基因敲除的斑馬魚與患者出現相似的臨床表現，且表型的嚴重程度隨基因敲除的程度而增加，提出AMMECR1基因失活與涉及生長、骨骼表型及心臟改變的新綜合征相關。其基因突變患者一般在兒童早期發病，表型與AMME 綜合征有重疊，但是無Alport 綜合征表現。

分別以“AMMECR1gene”“Xq22.3-q23 deletion”為檢索詞，檢索建庫至2023 年6 月30 日為止萬方、維普、中國知網CNKI 數據庫相關文獻，均未發現相關報道；再次以“AMMECR1gene”“Xq22.3-q23 deletion” 為檢索詞檢索PubMed 數據庫，從7 篇英文文獻中獲得涉及AMMECR1基因變異的臨床病例20 例，來自13 個家系，男15 例（其中1 例為胎兒），女4 例，未知性別胎兒1 例。其中變異類型包含染色體平衡易位、基因缺失、點突變。因臨床表型與基因缺失片段大小有關，故本文主要復習AMMECR1基因單位點突變。文獻復習及本研究共報道7 例AMMECR1基因單位點突變，包含錯義突變和無義突變，既往報道2 例c.G530A（p.G177D）錯義突變，1 例c.502C＞T（p.Arg168Ter）無義突變，1 例c.429T＞A（p.Tyr143Ter）無義突變，2 例c.C133T（p.R45X）無義突變。所有患兒均為男孩，診斷年齡從11 個月至8 歲不等，其中7 例患兒存在身材矮小及發育遲緩，6 例存在早期嬰兒肌張力減低及聽力損失，5 例存在運動語言落后及面中部發育不全，4 例存在心臟改變（房缺、卵圓孔未閉、動脈導管未閉），3 例存在腭裂、骨骼改變及橢圓形紅細胞增多癥，2 例存在智力落后和腎鈣質沉著癥。本研究發現患兒存在X 染色體上AMMECR1基因第二外顯子c.474C＞A（p.Y158X），無義突變。因過早引入終止密碼子，導致無意義介導的mRNA衰變和/或蛋白質截斷，從而影響蛋白功能。本例患兒表現出面中部發育不全，嬰兒期肌張力減低，身材矮小，運動及語言發育遲緩，隨訪中出現腎小管功能受損，尿鈣肌酐比增高。身材矮小是每個患兒都有的，而其他臨床表現并不是每個患兒均具有，說明本病的臨床異質性大。而本例患兒在隨訪中出現新的癥狀，提示本病需要長期隨訪觀察。

目前該病的治療主要為對癥治療。身高方面，未見AMMECR1基因單堿基突變患兒應用生長激素治療的相關報道。文獻復習共觀察到3 例Xq22.3-q23 微缺失患兒運用生長激素治療［7，9］，其中有2 例患兒對生長激素治療有反應，1 例為女孩：46，X，t（X；9）（q23；q11.2）平衡易位，其對生長激素治療有反應，但具體隨訪無相關資料，1 例為男孩，身高從4 歲時＜2.5 SD 到11 歲時130 cm（10th）；另1 例男孩無反應，但缺乏相關隨訪資料。本例患兒建議其予生長激素治療，但家屬拒絕。其余表型的改變應盡早實施干預，以便改善患兒后期生活質量，早期診斷可改善患兒預后。

綜上所述，AMMECR1基因c.474C＞A（p.Y158X）半合變異是患兒的主要致病原因，基因測序結果為臨床診斷及遺傳咨詢提供了依據。