干細胞治療肝硬化合并銀屑病患者1例報道及文獻復習

王鳳梅 張文華 陳多兆 白兆娟

甘肅省武威腫瘤醫院肝病科，武威 733000

病例資料

患者男性，54歲，農民。主因“間斷腹脹、乏力6年，加重伴皮膚瘙癢1周”入院，患者于入院前6年出現腹脹、乏力，伴皮膚黃染，就診于甘肅省武威腫瘤醫院。三系統提示：HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）；腹部彩超：肝硬化，門靜脈增寬，脾大（重度）；乙型肝炎病毒（HBV）-DNA：106copies/ml，診斷為慢加急性肝衰竭，A型 慢性活動性乙型肝炎，給予“恩替卡韋0.5 mg/d”抗病毒治療及保肝對癥治療好轉出院，6年來未按時來院復查。此次于2023年3月3日入院，入院后完善相關檢查，肝功、腹部CT、彩超結果見表1。乙肝DNA：0 copies/ml。入院查體：患者前胸后背皮膚散布斑疹，上覆白色蠟樣鱗屑。既往有銀屑病病史7年，曾使用外用藥物治療，病情反復。患者上腹部CT檢查，示脂肪肝（重度），肝硬化，腹水，腹膜增厚并滲出改變，見圖1。

表1 肝硬化合并銀屑病患者肝功能隨訪結果

圖1 肝硬化合并銀屑病患者CT檢查結果

本研究經甘肅省武威腫瘤醫院醫學倫理委員會審批通過（批號：2023-倫理審查-39）。

治療經過

入院后，繼續給予恩替卡韋抗病毒治療，并給予硫普羅寧注射液保肝治療。于2023年3月19日給予臍血干細胞（深圳默賽爾生物科技有限公司）治療1億個細胞每次，經外周靜脈輸注，隔日一次，共兩次。患者術后肝功能較前恢復，見表1。銀屑病皮損較前減輕，見圖2。

圖2 干細胞治療前（A）、1周后（B）患者皮損情況。A為治療前，皮損面積較大，上覆較多鱗屑；B為治療后，皮損面積明顯較小，鱗屑顯著減少

討論

銀屑病是一種多基因遺傳背景下免疫介導的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，全球患病率約為2%［1］。銀屑病的特征主要是以多種免疫細胞浸潤為基礎的持續炎癥引起的角質形成細胞的過度增殖和分化異常，主要表現為局限或泛發的鱗屑性紅色斑塊，可伴關節炎等系統性損害［2］。肝臟炎癥和免疫反應已被認為是肝硬化發病機制的關鍵因素［3］。以靜脈曲張出血為首發失代償事件肝硬化患者5年死亡風險為18～20%，而以腹水、肝性腦病或黃疸為首發失代償事件肝硬化患者5年病死率為55～80%；初次失代償事件后，進一步出現其他失代償事件的肝硬化患者5年病死率可高達88%［4］。肝移植仍是治療失代償肝硬化最有效的手段，但由于供體肝源的缺乏，只有少數人能夠進行肝臟移植治療，如何改善失代償肝硬化患者的肝功能，降低相關并發癥發生率顯得尤為重要。

間充質干細胞（MSCs）是一種多能非造血基質細胞，存在于不同的身體組織中，如骨髓、脂肪組織、骨膜、臍帶、血液、胎盤、羊水和皮膚［5］。研究發現，MSCs可以通過遷移和轉分化取代肝細胞功能，分泌多種細胞因子促進肝細胞增殖，增強肝細胞的抗凋亡和抗氧化能力，抑制肝巨噬細胞中炎癥因子的分泌，抑制肝星狀細胞的活化，促進活化細胞的凋亡，延緩肝纖維化的進程［6］。干細胞促進肝臟再生的機制可細分為三個方面：干細胞遷移到肝臟并轉分化為肝細胞；分泌血管生成相關細胞因子以促進血管生成協同促進肝臟再生；以及激活宿主內源性肝細胞中的增殖信號通路［6］。隨著干細胞臨床應用的增加，2021年中華醫學會醫學工程學分會干細胞工程專業學組發布了第二個《干細胞移植規范化治療肝硬化失代償的專家共識（2021）》［7］，再次規范了干細胞移植在肝硬化失代償期患者中的應用。

研究發現，MSCs和微環境之間的相互作用在銀屑病的許多發病和治療方面發揮著作用［5］。研究證實，MSCs和炎癥微環境之間在銀屑病發病機制中的相互作用［6，8］，表明MSCs是驅動銀屑病發展的重要因素［5］。研究證實，來源于銀屑病患者皮膚的MSCs可以顯示免疫調節特征，反映銀屑病患者的Th1-Th17/Th2失衡，編碼Th1和Th17細胞因子的基因上調［9-10］。角質形成細胞（keratinocytes，KCs）在銀屑病的起始和維持階段都發揮著重要作用，因為KCs作為先天免疫系統的一部分，對多種觸發因素有反應［5］。MSCs和KCs之間存在相互干擾， MSCs分泌的高水平促炎性細胞因子可能通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，Akt）信號通路［6］和分泌表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）等細胞因子［11］誘導KCs增殖，并由于caspase-3表達水平的降低而抑制其凋亡［8］；還觀察到真皮PsO-MSCs有助于減少細胞連接，從而改變KCs分化和縮短表皮周轉時間［12-13］。MSCs也可以被認為是“Ianus Bifrons”細胞，而未經處理的MSCs對銀屑病的主要炎癥加重途徑具有免疫調節作用［5］。MSCs可以通過抑制Th淋巴細胞向Th1-Th2-Th17譜系的增殖和分化以及促進Treg的表達來發揮抗炎作用。此外，MSCs還能夠調節抗原呈遞細胞的耐受性，減少隨后的炎癥級聯反應［5］。MSCs能夠通過各種機制發揮這些免疫調節作用，包括誘導細胞周期停滯［14-15］、直接細胞間接觸［14，16］、分泌可溶性介質如肝細胞生長因子、轉化生長因子β1和前列腺素E2，以及激活胞漿酶［15，17-18］。MSCs已經被認為是幾種免疫介導和炎癥性皮膚病的潛在治療靶點［19-21］，如今，一些關于MSCs用于包括銀屑病在內的多種自身免疫性疾病的臨床試驗正在進行中［5］。本例患者因肝硬化失代償期，肝功能失代償，給予干細胞治療，經治療后患者肝功能有所改善，同時發現患者銀屑病皮損也有改善。考慮干細胞改善肝功能同時改善體內的炎癥微環境進而減輕了患者的皮疹，本例患者也進一步證實，干細胞在銀屑病的治療中可能起到積極的治療作用，為干細胞的進一步臨床應用提供依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王鳳梅：醞釀和設計試驗，起草文章，統計分析；張文華：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導；陳多兆：采集數據，行政、技術或材料支持；白兆娟：實施研究，支持性貢獻