卡瑞利珠單抗聯合放化療對中晚期食道癌患者免疫功能、腫瘤標志物及VEGF水平的影響

祁曉星,徐丹丹,習廣曉

食道癌為常見的消化道惡性腫瘤之一,據統計[1-3],全球范圍內食道癌每年新發病人數高達60萬。且因其早期癥狀并不明顯,多數患者發現時已進展至中晚期,錯過最佳手術根治期,故多采用放化療聯合方案對患者進行治療[4]。放化療雖可抑制惡性腫瘤擴散、有效緩解病情、延長生存期限,但其不良反應明顯、治療依從性低,故而具有一定的局限性[5]。卡瑞利珠單抗是國產人源單克隆抗體,在胃癌、食管鱗狀細胞癌等惡性腫瘤治療中均表現出良好的治療效果[6]。本研究以本院60例中晚期食道癌患者(advanced esophageal cancer,AEC)為研究對象,旨在觀察卡瑞利珠單抗聯合放化療方案治療AEC的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取某院2020年10月—2022年3月收治的60例AEC患者為研究對象,采用隨機數字表法分為研究組和參照組,各30例。研究組男18例,女12例;年齡48～75(59.81±4.53)歲;臨床分期 Ⅲb期19例,Ⅳ期11例。參照組男17例,女13例;年齡47～74(59.53±4.88)歲;臨床分期 Ⅲb期20例,Ⅳ期10例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：(1)符合《食管癌診療規范(2018年版)》[7]中相關診療標準;(2)首次以放、化療形式進行抗癌治療;(3)腫瘤未侵犯其他器官或發生轉移;(4)Karnofsky功能狀態評分>70分;(5)預計存活時間超過半年;(6)主要臟器功能無障礙;(7)患者自愿參與本研究,家屬知情并簽訂同意書。排除標準：(1)對本治療方案藥物過敏者;(2)有消化道出血、穿孔征象者;(3)臨床資料不完整者。

1.2 方法 2組患者均接受營養干預及常規治療,包括補充甲氰咪胍、氨基酸、谷胱甘肽、維生素B6、維生素C等藥物。

1.2.1 參照組 采用放化療治療。放療：采用西門子加速器,選擇15 mVX射線進行放療,患者發病部位是食管下段的采用三野照射,中上段則采用二野照射,2 戈瑞/次,5次/周,持續治療7周,放療總劑量50 Gy。化療：紫杉醇(廣東星昊藥業有限公司,國藥準字H20084439,規格：30mg)(240 mg d1、d5)+順鉑(錦州九泰藥業有限責任公司,國藥準字H20033936,規格：30mg)(30 mg d1～d4),靜脈滴注。

1.2.2 研究組 在參照組方案基礎上行卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批準文號S20190027,規格：200 mg)(200 mg d1)治療,2周/次。

一個化療周期為21天,2組均連續治療3個周期。

1.3 療效評估標準 根據治療前后X線鋇餐片、胸部CT改變進行評價,病灶收縮表示癥狀減輕,病灶增大則表示癥狀惡化。標準如下：疾病進展(PD)：病灶增大>20%或出現新的病灶;疾病穩定(SD)：病灶縮小<50%或增大≤20%;部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%;完全緩解(CR)：病灶完全消失[8]。客觀緩解率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效。(2)免疫功能指標。采集2組患者治療前后外周靜脈血5 mL,靜置于肝素抗凝管中20 min,以離心半徑8 cm,3 000 r/min離心10 min,取上層清液,冷藏于-20 ℃條件下待測,以流式細胞儀(默克生命科學-默克化工技術有限公司)測定NK細胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(3)腫瘤標志物水平。采集2組患者治療前后空腹靜脈血5 mL,常溫靜置30 min,以離心半徑8 cm,3 000 r/min離心10 min,取上層清液,貯存-20 ℃冰箱備用;采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、血清癌胚抗原(CEA)水平。(4)血清鈣結合蛋白S100A4(S100A4)、血管內皮細胞生長因子(VEGF)水平。取上述血清樣本,以ELISA法測定。(5)不良反應發生率。比較2組患者白細胞減少、血小板減少、貧血、肝腎功能異常等不良反應發生率。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 研究組客觀緩解率為40.00%,高于參照組的16.67%,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者治療前后免疫功能指標比較 治療后,研究組CD4+、CD4+/CD8+、NK高于參照組,CD8+低于參照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后免疫功能指標比較

2.3 2組患者治療前后腫瘤標志物水平比較 治療后,研究組CEA、SCC-Ag、Cyfra21-1水平均低于參照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

2.4 2組患者治療前后血清VEGF、S100A4水平比較 治療后,研究組血清VEGF、S100A4水平均低于參照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清VEGF、S100A4水平比較

2.5 2組患者不良反應發生率比較 研究組不良反應總發生率為70.00%,參照組為73.33%,2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者不良反應發生率比較

3 討論

AEC患者多表現為進水、進食困難,食后灼痛感,體內水電解質代謝紊亂,身體極度虛弱,對患者的正常生活造成嚴重影響[9]。其致病因素較為復雜,可能與日常不良飲食習慣、作息不規律等存在一定關系,如微量元素攝入不足、營養結構不均衡、長期吸煙、飲酒等因素[10-11]。AEC患者預后較差、生存期短,通過放化療手段破壞腫瘤細胞結構、減緩其增殖速度,可進一步控制病情進展[12]。

生物免疫療法已成為治療AEC患者的最新療法,其在抑制病灶轉移、提高患者生活質量等方面表現出顯著優勢[13-14]。卡瑞利珠單抗作為一種PD-1劑,具有良好的選擇性及親和力,可有效阻斷淋巴細胞、樹突細胞與癌癥細胞的相互作用,建立機體免疫機制,發揮抗腫瘤活性[15-16]。臨床常用免疫功能指標監測體內腫瘤的發生發展狀況,反映免疫細胞對腫瘤的免疫應答能力,如T淋巴細胞可及時殺傷體內突變的腫瘤細胞,進而抑制癌細胞的擴散與復發[17]。本研究結果顯示,研究組客觀緩解率高于參照組,免疫功能指標改善優于參照組,腫瘤標志物水平低于參照組。李雪娣等[18]研究表明,多西他賽治療基礎上加用卡瑞利珠單抗能提高晚期食管癌患者客觀緩解率和疾病控制率,與本研究結論相似。說明放化療方案聯合卡瑞利珠單抗治療效果確切,可提高機體自身免疫力,延緩病情進展。分析原因認為,腫瘤發生發展的始末一直伴隨著機體免疫反應。卡瑞利珠單抗作為一種PD-1劑,能和PD-L1結合后通過拮抗T細胞受體,抑制其信號轉導,并改變T細胞正常代謝裝填以抑制其分化、降低T細胞抗氧化功能,進而抑制其殺傷作用,從而改善機體免疫功能,抑制腫瘤細胞生長,從而提高療效。

腫瘤細胞的生長、浸潤及轉移以血管生成為基礎,新生血管可為腫瘤供給營養,加劇癌細胞擴散[19]。VEGF是機體重要的促血管生成因子,在腫瘤細胞生成時能有效促進血管形成。VEGF可調節血管、淋巴管生長進程,削弱血管屏障,增強其通透性,致使腫瘤細胞透過血管屏障滲入血液系統中,促進腫瘤的生成和轉移[20]。S100A4是鈣離子結合蛋白家族成員,與多種惡性腫瘤的擴散與轉移密切相關,可減少血管生成抑制因子的生成,增強內皮細胞移動性,加速腫瘤細胞間的解黏附,從而促進血管生成,其在癌組織的表達水平與腫瘤細胞分化、浸潤、轉移密切相關[21]。本研究結果顯示,治療后聯合組S100A4、VEGF均低于參照組,提示卡瑞利珠單抗聯合放化療方案可降低患者血清S100A4、VEGF水平,發揮抑制癌細胞轉移、擴散作用。

綜上所述,采用卡瑞利珠單抗聯合放化療方案治療AEC可提高臨床療效,改善患者免疫功能,降低腫瘤標志物水平,防止病情惡化,且安全性高,值得臨床推廣應用。