老年睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平變化與認知障礙的關聯性

鄭陽,解瑞玲,馮麗麗,劉曉杰

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome,SAS)是以睡眠結構紊亂及夜間低氧血癥為主要癥狀的疾病。SAS改變患者心理狀態,引起認知功能受損,可與癡呆共同患病[1-3]。SAS可累及多個系統,造成多器官損害,是高血壓、腦卒中、冠心病的獨立危險因素[4]。血清轉錄因子紅系衍生核因子相關因子-2(Nrf2)是維持體內細胞穩定的關鍵因子,在細胞抗氧化應激反應及還原穩態方面發揮重要作用,且活化的Nrf2參與神經系統疾病的抗炎反應[5]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是甲硫氨基酸的中間產物,動物實驗[6]表明,Hcy水平對大鼠視覺空間、海馬信號及神經可塑性方面具有重要作用,為腦卒中、認知障礙的危險因素。胱抑素c(CysC)為機體氧化應激最常見指標,可用來判斷組織損傷狀態及氧自由基水平,為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的重要成員[7-8]。本研究選取286例老年睡眠呼吸暫停患者為研究對象,探討血清Nrf2、Hcy、CysC水平與SAS患者及其認知障礙中的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2021年6月—2023年6月我院286例老年SAS患者為研究對象,所有研究對象均行多導睡眠圖(PSG)監測,根據睡眠呼吸暫停指數(AHI)分為輕度組(n=113)、中度組(n=95)、重度組(n=78)。輕度組男57例,女56例;年齡：62～72(67.36±2.21)歲;體質量指數(BMI)：17.9～24.7(21.33±1.71)kg/m2;受教育年限：3～19(11.06±3.77)年;基礎疾病：糖尿病31例、高血壓26例、高血脂17例。中度組男51例,女44例;年齡：61～74(67.77±2.89)歲;BMI：18.8～24.6(21.73±1.43)kg/m2;受教育年限：4～19(11.31±3.64)年;基礎疾病：糖尿病37例、高血壓21例、高血脂19例。重度組：男46例,女32例;年齡60～76(68.11±3.59)歲;BMI：18.2～24.8(21.51±1.63)kg/m2;受教育年限：3～18(10.77±3.61)年;基礎疾病：糖尿病34例、高血壓22例、高血脂14例。3組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準(20231023)。

1.2 入選標準 納入標準：(1)符合睡眠呼吸暫停診斷標準[9];(2)存在不同程度的呼吸暫停或睡眠形態紊亂;(3)無其他嚴重的臟器(如心臟、肝臟、腎臟及肺部等)疾病;(4)短期內未服用過影響神經及精神系統功能的藥物;(5)中樞性及混合性睡眠呼吸障礙;(6)無代謝性疾病或軀體疾病;(7)臨床資料完整,依從性良好。排除標準：(1)有重大腦部外傷史或手術史;(2)伴發其他精神疾病者;(3)藥物依賴及酒精依賴者;(4)存在心腦血管疾病者或曾經患有嚴重心腦血管疾病;(5)合并血液系統疾病;(6)患有癡呆、臟疾病;(7)合并有意識或視力、聽力障礙;(8)合并惡性腫瘤;(9)存在家族遺傳疾病史。

1.3 方法

1.3.1 PSG監測 所有入選患者均進行PSG監測[10],監測時間大于7 h,監測前避免劇烈運動,禁止服用鎮定、安眠類藥物、咖啡、茶水及酒類飲品,保持情緒穩定,監測內容包括：腦電波、心電圖、眼動、口鼻呼吸氣流、胸腹運動、血氧水平、脈搏氧飽和度、睡眠體位、打鼾聲等。結合持續性氣道內的正壓通氣,評估患者AHI指數。

1.3.2 認知狀態評估 采用簡易智能精神狀態檢查(MMSE)量表[11]評估患者精神狀態。MMSE量表檢查內容共包括定向力、即時記憶、物體命名、注意力、延遲回憶、計算力、語言復述、閱讀理解、言語理解、言語表達和視空間能力共10個評估內容,每項總分0～3分,滿分共計30分,以27分為臨界值,≥27分為正常,<27分為認知障礙,總分越高表明患者精神狀態越佳。于受試者PSG監測次日行MMSE問卷測試。蒙特利爾認知量表(MoCA)量表[12]評估患者認知功能。MoCA量表認知領域包括視空間執行功能、語言、命名、定向力、注意力、延遲回憶、抽象力,該量表對輕度認知功能障礙有較高敏感性。MoCA量表總分30分,≥26分為正常,<26分為認知障礙。

1.3.3 檢測方法 于睡眠監測結束后第2天清晨測定血清Nrf2、Hcy、CysC,空腹8 h以上抽取肘靜脈血5 mL,離心(3 500 r/min)留取上層血清,-80 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法測定Nrf2、Hcy、CysC含量,檢測儀器及試劑盒購于上海藍基生物科技有限公司。

1.4 觀察指標 (1)比較3組患者睡眠呼吸監測指標水平;(2)比較3組患者入院時血清Nrf2、Hcy、CysC水平;(3)分析入院時血清Nrf2、Hcy、CysC水平與睡眠呼吸監測指標的相關性;(4)比較3組患者入院時MMSE、MoCA評分;(5)分析入院時MMSE、MoCA評分與睡眠呼吸監測指標及血清Nrf2、Hcy、CysC水平的相關性。

2 結果

2.1 3組患者睡眠呼吸監測指標水平比較 3組患者睡眠呼吸監測指標比較,Tmax、T90及睡眠時間呈現輕度組<中度組<重度組,LSpO2水平呈現輕度組>中度組>重度組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者睡眠呼吸監測指標水平比較

2.2 3組患者入院時血清Nrf2、Hcy、CysC水平比較 3組患者入院時血清Nrf2、Hcy、CysC水平比較呈現輕度組<中度組<重度組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者入院時血清Nrf2、Hcy、CysC水平比較

2.3 入院時患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平與睡眠呼吸監測指標的相關性分析 入院時血清Nrf2、Hcy、CysC水平與AHI、Tmax、T90及睡眠時間呈正相關,與LSpO2呈負相關,差異顯著(P<0.05)。見表3。

表3 入院時患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平與睡眠呼吸監測指標的相關性分析

2.4 3組患者入院時MMSE、MOCA評分比較 入院時3組患者MMSE、MOCA評分呈現輕度組>中度組>重度組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者入院時MMSE、MOCA評分比較

2.5 入院時MMSE、MoCA評分與睡眠呼吸監測指標、血清指標的相關性分析 入院時MMSE、MoCA水平與AHI、Tmax、T90、睡眠時間、Nrf2、Hcy、CysC呈負相關,與LSpO2呈正相關,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 入院時MMSE、MoCA評分與睡眠呼吸監測指標、血清指標的相關性分析

3 討論

SAS發病率隨年齡的增加呈上升趨勢,每增齡10歲,SAS發病率增加2.2倍,長期睡眠呼吸暫停影響睡眠結構,對日常生活產生影響。近年來SAS并發認知障礙受到廣泛關注,但并發認知障礙的原因仍不明確[13],尋求敏感的血清指標評估SAS患者認知障礙狀態具有重要價值。

血清Nrf2、Hcy、CysC指標具有獲取容易、價格低廉等特點,其中血清Nrf2是一種氧化還原敏感的轉錄調節因子,與抗氧化反應元件結合,促進抗氧化因子及Ⅱ相解毒酶基因的轉錄合成,改善氧化應激狀態,達到機體保護效果。血清Hcy是一種半胱氨酸和蛋氨酸代謝的重要產物,健康體態下血清Hcy可正常維持低水平,病態時體內Hcy濃度迅速增高,與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征存在顯著相關性[14]。CysC屬于小分子蛋白質,多存在于腦脊液、血液及唾液中,參與神經細胞變性過程。

本研究結果發現,血清Nrf2、Hcy、CysC水平隨病情的加重而升高,并與睡眠呼吸監測指標及MMSE、MOCA評分相關。血清Nrf2通過上調參與巨自噬和伴侶介導的自噬基因表達, Nrf2活化可促進認知損害病情進展[15]。同時,血清Nrf2缺乏會加劇小鼠空間學習記憶和聯想記憶退化,揭示血清Nrf2與認知及思維能力水平相關[16]。有研究[17]顯示,血漿Hcy水平與阻塞性睡眠呼吸暫停合并腦出血認知功能障礙密切相關。血清CysC高表達可抑制阻塞性睡眠呼吸暫停患者內源性半胱氨酸蛋白酶活性,使血漿同型半胱氨酸水平升高,通過破壞血管內皮細胞的穩定性和完整性引發機體炎癥反應,加速病情進展[18-19]。MMSE、MoCA評分為認知缺損應用廣泛的評估量表[20]。本研究結果顯示,SAS患者病情程度越重,MMSE、MoCA評分越高;相關分析顯示,MMSE、MoCA水平與血清Nrf2、Hcy、CysC、AHI、Tmax、T90及睡眠時間呈負相關,與LSpO2呈正相關,可一定程度上反映SAS患者認知功能的損傷程度及睡眠呼吸狀態。

綜上所述,血清Nrf2、Hcy、CysC與患者睡眠狀態和認知功能密切相關,臨床中可根據Nrf2、Hcy、CysC水平評估SAS患者認知障礙水平。