慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺栓塞的患病率及臨床特征分析

焦小凈 龔娟妮 鄺土光 李積鳳 張一笑 楊媛華

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院呼吸與危重癥醫學科,北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系統最常見的氣道慢性炎癥性疾病之一,其發病率在全球范圍內居高不下[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指COPD癥狀急劇惡化,短期內出現氣短、咳嗽、咳痰加重、痰量增多,需要改變原有治療[3-4]。大多數由COPD引起的院內死亡發生在急性加重期[5]。有研究表示,COPD急性加重的患者中有50～70%是由呼吸道感染引起[6],10%由空氣污染所致[7],另有30%的AECOPD病因不明[8],在原因不明的AECOPD中,25%與肺栓塞(pulmonary embolism,PE)有關[9]。由于制動、全身炎癥反應、紅細胞增多癥和心功能不全等因素[10],AECOPD患者發生靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的風險明顯增加[11-12]。有文獻[13]報道,COPD患者發生PE的風險比普通人群高2～4倍。因此,AECOPD中PE的早期識別非常關鍵。然而,由于AECOPD和PE的臨床表現極為相似,且化驗指標無特異性,導致AECOPD中的PE難以識別,極易漏診和誤診。本研究納入AECOPD住院患者,入組者行CT肺動脈造影(computed tomographic pulmonary angiography, CTPA)明確是否合并PE,比較AECOPD合并PE患者的臨床特征,目的在于提高對AECOPD中PE的認識,早期識別AECOPD患者中的PE。

1 資料與方法

1.1 一般資料

一項前瞻性、多中心研究納入2016年12月—2023年1月在中國8所醫院呼吸科住院的AECOPD患者,入組者行CTPA檢查明確有無PE。入院后24 h內完成外周血動脈血氣分析、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、血清心肌肌鈣蛋白I、纖維蛋白原、D-二聚體、血常規及生化全項檢測,48 h內完成下肢血管超聲、心臟彩超和肺功能檢查。納入標準:(1)因AECOPD住院;(2)年齡≥40歲;(3)簽署書面知情同意書。排除標準:(1)有COPD病史,但因其他原因(氣胸、外傷和上呼吸道阻塞)導致呼吸系統癥狀加重而住院;(2)既往診斷為VTE且入院時仍在進行抗凝治療者;(3)存在CTPA檢查禁忌;(4)嚴重肝腎功能不全;(5)活動性腫瘤(6個月內接受過治療或姑息治療的惡性腫瘤);(6)存在精神疾病,無法參與研究。

1.2 方法

1.2.1 基本資料的收集

采集患者的性別、年齡、身高、體重、VTE家族史、COPD病史、COPD急性加重次數、PE的危險因素。采集內容如下:(1)人口學特征;(2)合并疾病史;(3)家族史;(4)過去1年COPD急性加重次數及既往住院次數;(5)臨床癥狀;(6)體格檢查;(7)PE危險因素:年齡、性別、肥胖、臥床/制動≥3 d、吸煙、下肢靜脈曲張、行走困難、口服避孕藥(育齡婦女)、1個月內深靜脈置管以及激素替代治療。

1.2.2 實驗室檢查及輔助檢查

入院后24 h內完成外周血動脈血氣分析、NT-proBNP、血清心肌肌鈣蛋白I、纖維蛋白原、D-二聚體(酶聯免疫吸附試驗)、血常規及生化全項檢測。

1.2.3 CTPA結果判讀

入院后48 h完成CTPA檢查,CTPA判讀需2名副高級以上影像科醫師和1名副高以上呼吸科醫師共同閱片,存在以下征象判定為CTPA陽性:直接征象1項伴或不伴間接征象。直接征象:(1)管腔部分性充盈缺損;(2)管腔梗阻;(3)漂浮征;(4)馬鞍征;(5)管壁不規則;(6)血栓鈣化。間接征象:(1)肺血管分布不均勻;(2)肺實質灌注不均勻形成“馬賽克”征;(3) 肺梗死征象;(4)主肺動脈增粗、右心室擴大等肺動脈高壓征象;(5)右心功能不全表現。

1.2.4 倫理

本研究由首都醫科大學附屬北京朝陽醫院倫理委員會批準及各分中心倫理委員會批準(NCT03185377),所有患者在納入研究前均簽署書面知情同意書。

1.3 統計學方法

AECOPD患者化驗和檢查指標以及正態分布的連續變量用均值±標準差表示,并使用t檢驗進行比較;非正態分布變量使用Mann-Whitney檢驗進行比較。對于臨床特征,如癥狀、既往史、合并癥等分類變量,以百分比表示,使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較。將變量年齡、COPD病史、吸煙史、使用利尿劑、少痰、胸悶、胸痛、咯血、心悸、暈厥、干啰音、行走困難、靜脈曲張、制動、深靜脈置管、纖維蛋白原、血紅蛋白、NT-proBNP、D-二聚體、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)、FEV1%(FEV1占預計值百分比)、右心房橫徑、右心室前壁運動幅度指標納入單因素邏輯回歸分析,P<0.05的指標納入多因素邏輯回歸分析,使用多元邏輯回歸逐步向前法進行分析。使用SPSS 12.0軟件進行統計分析,P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 患病率及基本資料

共收集944例AECOPD患者,其中,既往合并VTE 96例,活動性腫瘤57例,碘造影劑過敏29例,住院期間死亡8例,拒絕簽署知情同意書23例。最終,有731例患者符合入組標準,被納入研究。入選流程圖見圖1。

圖1 入選流程圖

在731例AECOPD患者中,112例經CTPA診斷為PE,本研究中PE的患病率為15.3%。排除20例AECOPD合并單純下肢靜脈血栓患者后,在711例入組患者中,男性575例(80.9%),女性136例(19.1%);年齡為41～92歲,平均年齡為(68.79±8.83)歲;有吸煙史者517例(72.7%)。與單純AECOPD組相比,AECOPD合并PE組患者的年齡更大[(71.20±8.08)歲 vs (68.41±8.72)歲,P<0.01],兩組在體重指數、COPD病史、過去1年COPD急性加重次數、血壓、心率、呼吸頻率、制動及深靜脈置管方面均無統計學差異(P>0.05)。合并或不合并PE的AECOPD兩組患者在合并冠心病和糖尿病方面均無統計學差異(P>0.05)。

2.2 合并與不合并PE的兩組患者臨床特征比較

AECOPD合并PE組患者中胸悶、肺部干啰音分別有19例(17.0%)、42例(37.5%),單純AECOPD組患者中分別有227例(37.9%)、294例(49.1%)。AECOPD合并PE組患者中胸悶、干啰音的發生率均明顯低于單純AECOPD組(P<0.001)。在AECOPD合并PE組患者中少痰、胸痛、咯血、心悸和暈厥分別有47例(81.3%)、27例(24.1%)、13例(11.6%)、27例(24.1%)和7例(6.3%);在單純AECOPD組患者中分別為487例(42.0%)、55例(9.2%)、12例(2.0%)、3例(0.5%)和1例(0.2%)。AECOPD合并PE組患者中少痰、胸痛、咯血、心悸和暈厥的發生率均明顯高于單純AECOPD組(P<0.001)(見表1)。

表1 入組患者的基線資料

外周血動脈血氣分析AECOPD合并PE組PaO2為(76.27±26.22)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),單純AECOPD組為(76.01±25.67)mm Hg;AECOPD合并PE組PaCO2為(45.63±15.13)mm Hg,單純AECOPD組為(47.23±13.11)mm Hg。兩組中PaO2和PaCO2均未見統計學差異(P>0.05)。

AECOPD合并PE組外周血中NT-proBNP和D-二聚體分別為(497.79±477.64)pg/mL和(122 9.45±501.00)ng/mL,單純AECOPD組外周血中NT-proBNP和D-二聚體分別為(210.09±250.15)pg/mL和(626.30±441.76)ng/mL,AECOPD合并PE組較單純AECOPD組外周血中NT-proBNP和D-二聚體水平均明顯升高(P<0.001)。AECOPD合并PE組外周血纖維蛋白原和血紅蛋白水平分別為(536.16±938.71)mg/dL和(130.97±22.61)g/L,單純AECOPD組外周血中纖維蛋白原和血紅蛋白水平分別為(419.75±580.02)mg/dL和(137.89±19.62)g/L,兩組間比較均有顯著統計學差異(P<0.001)。AECOPD合并和不合并PE組兩組外周血中白細胞計數、紅細胞比容、血小板計數均未見統計學差異(P>0.05)(見表1)。

2.3 合并與不合并PE兩組患者的肺功能和超聲心動圖之間的比較

AECOPD合并PE組FEV1%、FEV1/FVC分別為53.28%±20.97%和55.38%±16.58%,單純AECOPD組FEV1%、FEV1/FVC分別為46.14%±31.54%和48.24%±13.00%,兩組間比較均有顯著統計學差異(P<0.05)。AECOPD合并PE組有60例(53.6%)肺功能分級為Ⅰ～Ⅱ級,有52例(46.4%)肺功能分級為Ⅲ～Ⅳ級;單純AECOPD組有218例(36.4%)肺功能分級為Ⅰ～Ⅱ級,有401例(67.0%)肺功能分級為Ⅲ～Ⅳ級,單純AECOPD組肺功能差于AECOPD合并PE組,兩組間比較均有統計學差異(P<0.001)。

AECOPD合并PE組右心房橫徑和右心室前壁運動幅度分別為(36.70±8.11)mm和(5.20±1.48)mm,單純AECOPD組右心房橫徑和右心室前壁運動幅度分別為(33.53±6.06)mm和(12.31±11.62)mm,兩組間比較均有統計學差異(P<0.05)。AECOPD合并PE組和單純AECOPD組在右心室前后徑、右心室橫徑、右心室/左心室橫徑、右心室前壁厚度和主肺動脈內徑之間均無統計學差異(P>0.05)。

2.4 AECOPD合并PE的相關因素

使用單因素邏輯回歸分析納入年齡、COPD病史、吸煙史、使用利尿劑、少痰、胸悶、胸痛、咯血、心悸、暈厥、干啰音、行走困難、靜脈曲張、制動、深靜脈置管、纖維蛋白原、血紅蛋白、NT-proBNP、D-二聚體、FEV1%、FEV1/FVC、右心房橫徑和右心室前壁運動幅度。P<0.05的指標納入多因素邏輯回歸分析(見表2)。

表2 AECOPD合并PE單因素及多因素邏輯回歸分析

多因素邏輯回歸分析顯示D-二聚體(OR=52.608,95%CI10.610～206.068)、NT-proBNP(OR=3.013,95%CI1.532～4.013)和少痰(OR=5.103,95%CI2.953～8.635)是AECOPD發生PE的相關因素(見表2)。

在112例經CTPA診斷的PE中,雙側PE有69例(61.6%),多發PE有73例(65.2%)。血栓位置在主肺動脈干者有5例(4.5%);血栓位置在左、右肺動脈干以上的有16例(14.3%);血栓位置在葉支肺動脈及以上者有44例(39.3%);血栓位置在段、亞段及以下肺動脈者的有13例(11.6%)。根據PE的危險分層,高危PE有0例;中危PE有44例(39.3%),其中,中高危PE有15例(13.4%),中低危PE有29例(25.9%);低危PE有68例(60.7%)。部分患者血栓情況見圖2。

圖2 AECOPD合并PE的影像學表現注:1A圖患者,女,81歲,COPD病史13年,1B圖示雙肺多發段及以上血栓(紅色箭頭);2A圖患者,男,75歲,COPD病史9年,2B圖示雙肺亞段以上血栓(紅色箭頭);3A圖患者,女,63歲,COPD病史7年,3B圖示雙肺亞段以上血栓(紅色箭頭);4A圖患者,男,87歲,COPD病史18年,4B圖示左上葉舌段血栓(紅色箭頭)。

3 討論

本研究發現,在住院AECOPD患者中PE患病率為15.3%。一項研究[14]發現急診COPD患者PE的患病率為3.3%。一項薈萃分析[15]發現在AECOPD患者中PE的總體患病率為16%。另一項研究[9]分析了211例AECOPD患者中PE的患病率為25%。Hassen等[16]發現在入住ICU機械通氣的AECOPD患者中PE患病率為13.1%。此外,國內一項研究[17]顯示COPD患者PE患病率為22%。本研究中AECOPD患者的PE患病率高,考慮COPD的急性加重和住院均是VTE的危險因素,會導致其患病率增加,因此,AECOPD住院患者需格外注意VTE的篩查。

本研究發現AECOPD合并PE患者表現為咳嗽、少痰,提示AECOPD患者合并PE時可能并無明顯的咳痰,導致COPD急性加重的原因并非感染,有可能是PE引起的急性加重。AECOPD和PE患者的臨床癥狀和體征不易區分,本研究通過分析發現胸痛、咯血、心悸和暈厥對AECOPD中的PE有一定提示意義,而咳痰在不合并PE的AECOPD患者中較為多見,這與Rutschmann等[14]的研究結果一致。相反,Tillie-Leblond等[9]發現COPD合并與不合并PE患者在咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血及心悸方面未顯示出統計學差異,這可能與該研究中入組患者(211例)及合并PE患者(48例)樣本量較少有關。本研究結果提示,若AECOPD患者出現胸痛、咯血、心悸、暈厥和少痰等癥狀,需警惕PE。

本研究發現AECOPD合并PE患者與不合并PE患者的動脈PaO2水平均有下降,且程度相當,提示兩組均存在相當程度的缺氧,但AECOPD合并PE患者的動脈PaCO2水平較不合并PE的AECOPD患者略降低。當COPD急性加重時,氣道分泌物明顯增多,形成嚴重的死腔通氣和肺通氣/血流比例不匹配,會出現明顯的二氧化碳潴留,此時患者動脈PaCO2水平大多會升高。但PE患者的動脈血氣表現則不同,PE因栓子機械性阻塞肺動脈導致肺通氣/血流比例失調,血栓刺激炎性反應,釋放炎性介質,引起氣道痙攣、氣道阻力升高及肺順應性下降,同時肺泡上皮通透性增加,引起局部或彌漫性肺水腫,最終,患者出現低氧血癥和肺泡-動脈血氧分壓差升高,從而導致血氣中PO2水平降低和二氧化碳含量減少。Lippmann等[11]報道了3例COPD患者,發現在原有PaCO2水平升高的基礎上新出現了PaCO2水平下降≥10 mm Hg,提示發生了PE。Tillie-Leblond等[9]對197例“不明原因的AECOPD”分析后發現PaCO2水平下降≥5 mm Hg對PE有提示作用。本研究納入的是AECOPD患者,此類患者因存在嚴重氣道阻塞及氣流受限,可能是導致本研究中AECOPD合并PE患者PaCO2水平未明顯降低的原因。

在本研究中,AECOPD不合并PE患者肺功能明顯差于AECOPD合并PE患者,VTE風險并不隨肺功能嚴重程度的增加而增加。然而,有研究發現COPD患者肺功能嚴重程度與VTE風險和預后相關。B?rvik等[18]的研究顯示,肺功能在Ⅲ～Ⅳ級的COPD患者發生VTE的風險比正常氣流者高2倍(HR=2.05,95%CI1.02～4.10),且合并VTE的患者年死亡率明顯高于不合并VTE的患者(50.2% vs 5.6%)。本研究的結果不能印證既往的結論,分析可能是在本研究中,FEV1%雖然是PE的危險因素,但并不是獨立的危險因素,因而氣流受限的嚴重程度必須與其他危險因素同時存在時方可導致PE的發生。另外,隨著對VTE預防意識的提高,對于VTE高風險患者可能已在住院時即開始進行了VTE的預防抗凝治療,可能導致重度氣流受限的AECOPD患者合并VTE的發生率降低。

在本研究中,單因素邏輯回歸分析發現胸痛、咯血、心悸和暈厥是AECOPD患者發生PE的相關因素,雖然進行了多元回歸分析后上述指標未顯示出統計學意義,但仍需考慮PE的可能性,從而進行PE的臨床可能性判斷,決定是否需進一步檢查。D-二聚體是臨床上最常用的篩查VTE的指標之一[19-20],其敏感性高、特異性低[21-22]。在COPD患者中,高齡、感染、制動、Ⅱ型呼吸衰竭和右心衰竭等常引起D-二聚體水平異常升高。本研究排除了可能影響D-二聚體水平的多種因素,如活動性腫瘤、VTE病史、嚴重肝腎功能不全等,發現AECOPD合并PE患者外周血D-二聚體水平明顯升高,NT-proBNP水平明顯升高和少痰也是AECOPD合并PE患者的主要臨床特點。除此之外,COPD患者因長期用藥可能會導致VTE風險增加,本研究納入了患者的用藥情況,包括吸入藥物、化痰藥物和利尿劑等,結果發現合并PE與不合并PE兩組患者間未見統計學差異,但COPD患者長期用藥或合并其他疾病的用藥對VTE的影響仍需收集更詳細的數據,以進一步研究。

AECOPD合并PE的血栓以雙側、多發為主,段及亞段以上位置多見,符合一般PE的臨床特點。一項研究[15]表明,AECOPD合并PE患者中,68%的栓塞位于肺動脈主干、肺葉動脈或肺葉間動脈,根據美國胸科醫師學會指南[23],這些位置的栓塞有明確的抗凝治療指征,合并PE對AECOPD病情的控制及預后有嚴重影響,需積極治療,及時改善肺通氣/血流比例失調。

4 結論

AECOPD合并PE的比例很高,患者出現胸痛、咯血、心悸和暈厥需考慮合并PE的可能性。另外,D-二聚體、NT-proBNP與少痰是AECOPD發生PE的相關因素,提示AECOPD合并PE時患者可能無明顯的咳痰癥狀,導致COPD急性加重的原因并非感染,可能是合并了PE。AECOPD合并PE患者的血栓符合一般PE的解剖學特點,危險分層以低危為主,高危少見。