《2021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南(2023重點更新)》要點解讀

李錦 蔡琳

(西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院心內科 成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

隨著近年來一系列心力衰竭(心衰)診治的相關循證醫學證據及臨床實踐經驗的不斷積累,歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology,ESC)和ESC心力衰竭協會于2023年公布了針對《2021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》(簡稱2021年版指南)的更新[1]。該更新指南針對慢性心衰的分類依然沿用2021年版指南分類:射血分數降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、中間范圍射血分數心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)和射血分數保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)。本次指南更新主要集中于HFmrEF和HFpEF患者的藥物治療和管理、急性心衰治療策略和心衰并發癥的治療。現對其重要推薦更新進行解讀。

1 更新要點一:慢性心衰藥物治療和管理

2021年版指南僅將利尿劑作為伴有液體潴留癥狀的HFmrEF與HFpEF患者的Ⅰ類推薦[2],由于當時無針對HFmrEF和HFpEF患者進行鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)的相關試驗,故未推薦在HFmrEF和HFpEF患者中使用SGLT2i。

對于左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)41%～49%的HFmrEF患者,2021年版指南對具有Ⅰ類證據的治療HFrEF患者的藥物如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)阻斷劑、β受體阻滯劑及鹽皮質激素受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)為Ⅱ類推薦(Ⅱb,C)[2]。這是基于證據主要來源于亞組分析,其試驗設計也非針對HFmrEF患者,并且試驗總體終點為中性結果。

對于HFpEF患者,2021年版指南并未推薦使用治療HFrEF患者的方法,因為RAAS阻斷劑和MRA等均未達到臨床試驗[PARADIGM-HF(沙庫巴曲纈沙坦)、TOP-CAT(螺內酯)和CHARM-Preserved(纈沙坦)]的主要終點[2]。

1.1 SGLT2i在HFmrEF和HFpEF患者中運用的試驗及指南推薦更新

主要涉及兩項運用SGLT2i的大型隨機對照試驗EMPEROR-Preserved(恩格列凈,5 988例)和DELIVER(達格列凈,6 263例),在紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級、LVEF>40%、N末端腦鈉肽前體/腦鈉肽血漿水平升高的心衰患者(HFmrEF和HFpEF)中,發現恩格列凈或達格列凈均可顯著降低患者主要臨床終點事件發生風險21%或18%,主要歸因于恩格列凈或達格列凈可減少因心衰住院/惡化,不論是否患有2型糖尿病(tpye 2 diabetes mellitus,T2DM)均有良好的治療效果[3-6]。這兩項試驗均在傳統藥物治療基礎上加用SGLT2i,證明SGLT2i在HFmrEF和HFpEF患者中的應用是合理的。

對EMPEROR-Preserved和DELIVER兩項試驗進行薈萃分析,證實SGLT2i降低了心血管死亡或首次因心衰住院的復合終點事件風險20%。其中,心衰住院風險降低了26%。而心血管死亡風險未明顯降低,很可能與LVEF>40%,尤其HFpEF患者群體存在顯著異質性相關。另一項薈萃分析[7]將DAPA-HF試驗的HFrEF患者數據與DELIVER試驗相結合,再次證實達格列凈降低了因心血管原因導致的死亡風險14%,且其療效不受射血分數影響。

根據這兩項試驗結果,《2021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南(2023重點更新)》(簡稱2023年更新指南)[1]推薦在HFmrEF和HFpEF患者中使用SGLT2i(達格列凈或恩格列凈)(ⅠA)(表1)。

表1 2023年更新指南推薦更新的內容匯總

1.2 HFmrEF和HFpEF患者管理推薦更新

2023年更新指南[1]更新了HFmrEF和HFpEF患者的管理推薦。HFmrEF的推薦與HFrEF基本一致,提示HFmrEF治療與HFrEF治療相似(圖1)。在HFpEF患者的管理路徑中血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)以及螺內酯并未列出,這是因為在2021年版指南中已推薦(圖2)。

注:ACEI,血管緊張素轉化酶抑制劑。圖1 HFmrEF患者管理

圖2 HFpEF患者管理

自DAPA-HF和EMPEROR-Reduced試驗后,SGLT2i已被2022年版AHA/ACC/HFSA和2021年版ESC心衰指南推薦為Ⅰ類藥物,成為HFrEF藥物治療“新四聯”之一。EMPEROR-Preserved和DELIVER試驗后,ESC指南更新增加SGLT2i在HFmrEF和HFpEF中的Ⅰ類推薦。至此,SGLT2i推薦擴展至心衰管理全程,成為貫穿各類心衰治療的藥物。

結合2021年版指南和2023年更新指南,臨床確診為慢性心衰的患者,藥物治療策略應首先考慮:心衰病因、誘因和合并癥治療,利尿劑(有水鈉潴留和容量超負荷患者Ⅰc),SGLT2i(Ⅰa)[1-2]。然后,再根據心衰射血分數分類使用其他藥物治療:(1)HFrEF患者使用ACEI/ARB/ARNI(Ⅰa)、β受體阻滯劑(Ⅰa)、醛固酮受體拮抗劑(Ⅰa)、伊伐布雷定、維立西呱和地高辛等;(2)HFmrEF患者除利尿劑和SGLT2i外,還可采用治療HFrEF的藥物(Ⅱb);(3)HFpEF患者使用利尿劑和SGLT2i,以及針對病因、心血管及非心血管合并癥的治療(Ⅰ)。

2 更新要點二:急性心衰治療策略

2021年版指南強調了因急性心衰發作入院患者出院前和出院后早期評估的重要性,基于新發布的兩項大型試驗COACH和STRONG-HF,2023年更新指南更新了有關急性心衰患者強化護理治療策略的推薦。

COACH試驗(5 452例)整群隨機研究了醫務人員在急診室采用風險分層工具(EHMRG30-ST評分)對急性心衰患者進行風險評估,根據低、中、高風險患者進行分層管理,在30 d隨訪期間接受標準化門診護理。結果提示在急性心衰患者中采用標準化過渡治療可降低30 d全因死亡或因心血管住院風險12%[8]。

STRONG-HF試驗[9](1 078例)隨機對照研究了急性心衰住院患者在出院前和出院后的早期隨訪中,開始口服藥物治療并達到最佳劑量的安全性和有效性。高強度護理組入組后即開始應用ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑和MRA,并快速劑量遞增,于出院前48 h內接受首次藥物滴定(至目標劑量至少一半);出院后2周內嘗試增加滴定劑量至目標劑量。結果表明,6周時高強度護理組患者最終達到目標劑量的比率顯著高于常規護理組。隨訪至180 d時,高強度護理組主要復合終點事件(心衰再入院或全因死亡)發生率降低34%,HFrEF或HFpEF患者均可獲益,提示出院早期密切隨訪和服用指南推薦相關藥物快速達目標劑量有助于降低心衰再住院或死亡的風險。

基于STRONG-HF試驗結果,2023年更新指南[1]建議在急性心衰患者出院后的前6周內進行強化標準藥物治療和快速滴定,并密切隨訪(表1)。現實情況是,心衰患者出院后往往不規范用藥,導致心衰反復發作,病情不斷惡化。心衰患者的管理和自我管理可改善患者的生活質量和預后。2023年更新指南提出了急性心衰患者早期標準化藥物強化治療的新理念和策略,這對心衰管理提出了新的要求,意義重大。

3 更新要點三:并發癥

3.1 慢性腎臟病與糖尿病

2021年版指南中對糖尿病患者預防心衰給出了相應推薦。基于前期已有研究證實ARB可預防糖尿病腎病患者發生心衰事件。“腎臟疾病·改善全球預后(KDIGO)”與美國糖尿病學會發布的《糖尿病醫學診療標準(2022)》均推薦在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)、糖尿病、高血壓以及白蛋白尿患者中應用ACEI或ARB治療。2023年更新指南[1]為預防CKD和T2DM患者的心衰提供了兩條新的建議,增加了SGLT2i和非奈利酮的推薦(表1)。

3.1.1 SGLT2i相關試驗

基于DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY試驗,以及DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY、CREDENCE和SCORED四項試驗的薈萃分析,證實了SGLT2i在心腎保護方面的價值,并揭示了其在糖尿病和非糖尿病患者中的廣泛適用性。

DAPA-CKD隨機雙盲試驗納入21個國家386個中心的4 304例CKD患者,患者為CKD 2～4期和尿白蛋白排泄升高[尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g,估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)25～75 mL/(min·1.73 m2),糖尿病和非糖尿病],其中11%既往有心衰病史。中位隨訪時間2.4年,在接受最大耐受劑量的RAAS阻斷劑治療基礎上,達格列凈降低一級終點事件(eGFR水平降幅持續≥50%、終末期腎病、腎臟相關或心血管死亡等)風險39%,降低心血管終點事件(心衰住院或心血管死亡等)發生率29%[10]。

EMPA-KIDNEY試驗[11]納入了范圍更廣的CKD患者[包括eGFR 20～45 mL/(min·1.73 m2)(即使無白蛋白尿),或eGFR 45～90 mL/(min·1.73 m2)且尿白蛋白/肌酐比值≥200 mg/g],6 609例患者隨機分至恩格列凈組或安慰劑組,其中10%既往有心衰病史,中位隨訪時間2.0年,恩格列凈可降低腎病進展或心血管死亡的主要復合終點事件風險28%。

近期薈萃分析納入了DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY、CREDENCE和SCORED試驗,藥物涵蓋達格列凈、恩格列凈、卡格列凈和索格列凈。當同時納入心衰和CKD試驗時,無論是否有糖尿病史,心衰住院率的降低和心血管死亡的減少都是相似的(T2DM患者,HR=0.77;非T2DM患者,HR=0.79)。然而,當只納入CKD試驗時,T2DM患者心衰住院率和心血管死亡的HR為0.74;非T2DM患者的HR為0.95,非糖尿病患者的結果并不顯著。基于這些結果,SGLT2i被推薦用于CKD和T2DM患者,以降低心衰住院或心血管死亡的風險[12]。

3.1.2 非奈利酮相關試驗

非奈利酮作為一種新型的高選擇性非甾體類MRA,減少了傳統甾體類MRA導致的不良事件(血鉀水平升高、男性乳房發育和女性月經紊亂等),根據FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD試驗以及對這兩項研究的匯總分析,證實非奈利酮可延緩T2DM患者的腎病進展,且兼具降低心血管事件風險的作用。

FIDELIO-DKD試驗納入全球48個國家5 734例伴有CKD的T2DM患者[其尿白蛋白/肌酐比值為30～300 mg/g,eGFR為25～60 mL/(min·1.73 m2),且伴有糖尿病視網膜病變,或尿白蛋白/肌酐比值為300～5 000 mg/g且eGFR為25～75 mL/(min·1.73 m2)],隨機分為非奈利酮組和安慰劑組。患者同時接受降糖和最大耐受劑量的RAAS阻斷劑治療,其中7.7%有心衰病史。中位隨訪時間2.6年,結果顯示,非奈利酮顯著降低腎臟復合終點事件風險18%,顯著降低復合心血管事件風險(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院)14%。非奈利酮對心血管和復合腎臟結局(包括心衰住院)的影響不依賴于既往心衰病史[13]。

FIGARO-DKD試驗納入來自全球47個國家7 437例伴有CKD的T2DM患者,患者存在持續中度升高的白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值30～300 mg/g)且eGFR 25～90 mL/(min·1.73 m2)(即CKD 2～4期);或持續嚴重升高的白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值300～5 000 mg/g)且eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)(即1期或2期CKD)。隨機分為非奈利酮組和安慰劑組,其中7.8%患者基線水平存在心衰,中位隨訪時間3.4年。結果顯示,在標準治療基礎上,非奈利酮顯著降低心血管事件(心血管死亡及首次因心衰住院)風險13%,降低心衰住院風險29%[14]。

將FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD兩項試驗的13 026例糖尿病腎病患者根據預先指定的個體患者水平進行匯總分析,中位隨訪時間3.0年,非奈利酮可降低復合心血管結局事件(包括心血管死亡、非致命性卒中、非致命性心肌梗死以及心衰住院)風險14%,降低單純心衰住院風險22%[15]。因此,在2023年更新指南[1]中,非奈利酮被推薦用于預防CKD合并T2DM患者的因心衰住院(表1)。

3.2 鐵缺乏

鐵缺乏和貧血在心衰患者中普遍存在,與活動能力下降、反復因心衰住院和心血管死亡及全因死亡均獨立相關。目前,鐵劑有口服及靜脈注射等不同劑型,之前臨床試驗顯示口服鐵劑并未改善慢性心衰患者的癥狀及預后[16-17],而IRONMAN試驗[18]為靜脈鐵劑治療慢性心衰提供了強有力的依據。

IRONMAN試驗>[18]在英國的70家醫院進行,納入1 137例心衰、LVEF≤45%、轉鐵蛋白飽和度<20%或血清鐵蛋白<100 μg/L的患者,隨機分配至靜脈注射異麥芽糖酐鐵組或常規治療組。該試驗中14%患者在心衰住院期間入組,18%患者既往6個月內有心衰住院史。中位隨訪時間2.7年,達到主要終點事件(包括首次和復發的總的因心衰住院以及心血管死亡在內的復合終點事件)的比率為82%[18]。這些結果與AFFIRM-AHF試驗類似[19]。

Graham等[20]的薈萃分析研究共納入10項試驗(共3 373例患者),結果顯示靜脈補充鐵劑治療可降低心衰總體的住院和心血管死亡的復合終點事件發生率25%,并降低首次因心衰住院或心血管死亡的風險28%,其他薈萃分析[21-23]也得出了類似結論。在PIVOTAL試驗中,患者合并終末期腎病行透析治療,與低劑量方案相比,高劑量靜脈鐵劑可減少首次和復發心衰事件[24-25]。

基于以上試驗和薈萃分析,靜脈補充鐵劑可改善患者的生活質量,并降低因缺鐵和HFrEF導致的住院率。相較于2021年版指南,2023年更新指南[1]對心衰患者的靜注補鐵推薦等級進行了升級(表1),進一步提升了對心衰患者鐵缺乏和貧血的關注。

羧基麥芽糖酐鐵和異麥芽糖酐鐵都極少發生輸注嚴重不良反應。在腎功能正常的患者中,輸注羧基麥芽糖酐鐵后可能發生暫時性低磷血癥,異麥芽糖酐鐵很少發生此類副作用,2023年更新指南[1]由此對這兩種靜脈補充鐵劑進行了推薦(表1)。

綜上所述,基于新的循證醫學證據,2023年更新指南進行了相關更新,主要涉及SGLT2i、非奈利酮、靜脈鐵劑的使用和強化護理策略的推薦,臨床醫生需根據指南更新為心衰患者選擇最佳治療和管理策略。隨著對心衰發生機制的不斷深入了解,藥物和治療策略的不斷進步,心衰治療前景廣闊,值得期待。