高原地區先天性心臟病相關性肺動脈高壓的研究進展

關璐茜 羅勤 胡海波

(1.中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院結構性心臟病中心,北京 100037;2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院肺血管病中心,北京 100037)

先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)是中國發生率第一的先天性出生缺陷,動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是CHD最常見且較為嚴重的合并癥,其嚴重程度是影響患者預后的關鍵因素。由于高原地區低氧環境等因素的影響,高原地區CHD的患病率明顯高于平原地區,且高原地區CHD較平原地區更易并發PAH[1],如未及時矯治,PAH持續進展,最終發展為艾森曼格綜合征(Eisenmenger’s syndrome,ES),將嚴重影響患者的生存質量及預后。先天性心臟病相關性肺動脈高壓(CHD-PAH)早期發現、早期干預對于改善患者預后具有重要意義,但目前該領域的研究非常缺乏,現就高原地區CHD-PAH近年來的研究進展做一綜述。

1 流行病學

調查研究[2-4]顯示高原地區CHD的患病率約為7.21‰,明顯高于平原地區。同時,高原地區CHD人群較平原地區更易發生PAH,國外研究[5-7]報道成人CHD患者有5%～10%出現PAH,國內研究[8]報道有6.48%的住院CHD患者并發PAH,而另一項研究[1]顯示高原地區CHD患者中伴有PAH的占58.4%,較平原地區明顯上升。另外,該高原調查報告[1]顯示,海拔2 500 m、2 500～3 500 m、>3 500 m的CHD患者并發PAH的比例分別為55.2%、57.2%和68.7%,即隨著海拔高度的升高,CHD患者并發PAH的比例增加。高原地區并發PAH的CHD患者在病種構成上,最常見為房間隔缺損合并PAH(52.8%),其次為動脈導管未閉合并PAH(23.5%)和室間隔缺損合并PAH(14.3%),且室間隔缺損和動脈導管未閉較房間隔缺損更早發生PAH(主要在18歲以前)。

2 發病機制

高原地區CHD-PAH的形成和發展是遺傳、低氧環境暴露及心臟缺損等多種因素綜合作用的結果,具體機制十分復雜,至今尚未完全闡明。目前研究認為高原地區CHD-PAH的發病機制主要有以下幾個方面。

2.1 遺傳學基礎

高原地區個體和人群對CHD、高原肺動脈高壓(high-altitude pulmonary hypertension,HAPH)的易感性差異以及世居人群對HAPH產生的保護性適應均可能與遺傳有關,這對高原CHD-PAH的發生具有一定影響。

研究顯示,在高原地區,藏族原住居民的血紅蛋白值小于漢族高原移民[9],且青藏高原世居人群發生HAPH的風險低于外來移居人群[10-11],這可能是高原世居人群世代遺傳適應的結果。迄今為止,發表的大多數基因組高海拔適應研究都集中在西藏高原人群和缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)通路候選基因上,EPAS1和EGLN1作為HIF途徑的關鍵調節因子,已在多項研究[12-14]中被確定為藏族人低氧適應首選的自然選擇候選基因,也被報道為其他高原人群的適應性候選基因[15-16];EPAS1基因編碼HIF-2α亞基,EGLN1編碼氧感知脯氨酰羥化酶,二者在低氧條件下可抑制HIF誘導的促紅細胞生成素合成,從而降低了血紅蛋白的濃度[9],進而使肺動脈壓下降,使個體對HAPH產生一定的保護作用。部分研究[14,17]也報道了可能作為HAPH適應性候選基因的其他HIF通道基因,包括PPARA和HYOU/HMBS等。

盡管高原人群對HAPH具有一定的遺傳適應性,但與平原地區相比,HAPH的發生率顯著升高[18]。當低氧環境的影響超過了適應能力的限度,高原人群仍將發生HAPH,這也提示了適應的相對性。此外,部分人群對HAPH的遺傳易感性也是高原地區HAPH高發的原因之一。Morrell等[19]和Aldashev等[20]進行的研究顯示,吉爾吉斯斯坦高原人群的ACEI/D基因多態性與HAPH的發展有關,其中ACEI/I基因型在吉爾吉斯斯坦HAPH患者中顯著高表達,提示ACEI/I基因可能為HAPH的易感基因。3a/4aET-1基因多態性也被報道可能參與HAPH的發展。有研究[21]發現突變型-4aET-1等位基因的頻率在患有HAPH的高原人群中顯著高于健康的高原人群。需注意的是,不同地理位置的高原人群對HAPH的遺傳易感基因可能不同,其遺傳機制十分復雜,更多在HAPH發生和發展中發揮作用的易感基因尚需進一步探索。

具有某種染色體模式或顯著易感基因的家族或群體CHD的患病率升高,提示CHD的發生與遺傳有關[22-23]。目前已發現SIRT7、FOXP1、FFAR4及CCN1等基因可能與高原藏族CHD的發生相關[24-25],其中SIRT7(c.C181G,p.Leu61Val)罕見錯義突變、FOXP1基因外顯子序列的rs201138716、rs202173892和2個新發現的突變位點(p.Q71K,p.T245R)、FFAR4基因外顯子序列的突變位點(p.Q273R)、FFAR4基因非編碼區rs10882282位點的等位基因C可能是高原藏族CHD的致病因素,而CCN1等位基因(rs3753793-C和rs2297141-A)可能與缺氧適應相關,是與降低房間隔缺損風險顯著相關的保護性基因[26]。另外,EPAS1是高原最重要的適應性基因之一[27],EPAS1基因突變也被報道可能對西藏非綜合征性CHD的發生具有潛在致病作用[28]。

2.2 解剖學基礎

有研究[29-30]表明,高原地區居民遠端肺動脈分支的肌化程度較平原地區居民更高,肺動脈管腔橫截面積更小,這可能是出生后缺氧引起“胎兒模式”肺血管的重構延遲和不完全退化的結果,這一特征使高原居民更易發生PAH。低氧張力、高肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)及高右心室壓力可抑制導管/孔道的早期閉合,從而導致導管/孔道閉合失敗,最終形成心臟缺損[22,31]。

2.3 體-肺分流的影響

高原地區CHD患者由于缺損所致的體-肺分流,肺血流量增加和壓力升高,肺血管承受的剪切力增加,促使血管內皮細胞損傷、功能紊亂,縮血管因子分泌增加而擴血管因子分泌減少,平滑肌細胞增殖以及外膜纖維化,引起不可逆的肺血管重構,最終形成PAH。

2.4 高原低氧刺激的作用

長期低氧刺激可引起肺血流動力學改變、肺血管收縮以及增厚重構,均在PAH的發生和發展中起著重要作用。

有研究[32]提出了“ROS/Kv/HIF軸”的概念,其在低氧性PAH的發生和發展中起重要的始動作用,活性氧(reactive oxygen species,ROS)在缺氧條件下形成,激活HIF并抑制位于肺小動脈的鉀離子通道(Kv)的活性,Kv活性降低促進細胞內鈣離子的增加,最終引起肺動脈血管收縮。同時,長期低氧環境下機體可通過HIF調節內皮素-1、血管內皮生長因子及轉化生長因子β等各種生長因子使肺血管重構,有研究在高原性心臟病患者的肺動脈平滑肌中檢測出了較高水平的轉化生長因子β,提示其在高原CHD-PAH發展中可能起著一定的作用[33-37]。長期缺氧環境下機體血氧飽和度降低引起的氧化應激反應也可導致血管內皮損傷,進而引起肺血管重構[38]。在高原環境下,長期慢性低氧刺激肺小動脈收縮,并使其管壁增厚、管腔狹窄、PVR增高,導致肺動脈壓升高,對CHD形成PAH起到了促進的作用。

此外,長期處于高原環境下,低氧通過誘導HIF刺激促紅細胞生成素合成,進而促進紅細胞生成增多[39],過度的紅細胞增多加上肺小血管管壁增厚、管腔狹窄,最終使高原居民血流動力學具有高血紅蛋白、高黏滯度和高凝狀態等特點,這些特征加劇了PVR的升高,也促進了高原地區CHD-PAH的發生和發展[1]。

2.5 低溫環境的影響

除了缺氧,高原地區居民的肺動脈壓還可能受到低溫環境的影響。有報道[40]顯示,在易感人群中,長期暴露在寒冷環境中可能會引起異常的肺動脈壓升高和肺血管結構重構,而在溫暖的環境中肺動脈壓升高可被逆轉,這表明高海拔地區的低溫環境也可能促進肺動脈壓的持續升高和PAH的發展。

3 最新分類

根據《2022 ESC/ERS肺動脈高壓診斷與治療指南》[41],臨床上CHD-PAH分為4類:ES、左向右分流相關的PAH、合并小缺損的PAH和術后PAH(表1)。目前,高原CHD-PAH也沿用該分類方法。

表1 CHD-PAH臨床分類

4 診斷

一般結合病史、查體、心電圖、胸部X線檢查和超聲心動圖等即可初步診斷CHD-PAH,確診則需行右心導管檢查。需注意的是,有研究[42]表明,將高原地區危重CHD的血氧飽和度篩查通過閾值由≥95%降至≥93%,可避免重復篩查和減少假陽性。在海平面靜息狀態下,當右心導管檢查測得平均肺動脈壓>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時,可診斷PAH[41]。但對于高原CHD-PAH,目前尚無明確的診斷標準,臨床診療中往往將居住在海拔2 500 m以上、平均肺動脈壓>30 mm Hg或肺動脈收縮壓>50 mm Hg的人群定義為HAPH患者[43]。

5 治療

早期診斷并盡早手術是治愈高原CHD-PAH的根本方法。對于存在明顯左向右分流但PVR無明顯升高(肺/體循環血流量比值>1.5)的CHD-PAH患者,可考慮手術治療修復缺損[44],最常用的治療術式為介入封堵術。介入手術治療CHD療效較好,手術成功率較高,創傷較小且安全性高。一項對968例高原地區CHD患者行介入治療的研究[45]報道其介入手術成功率為100%,無任何死亡病例,療效確切,嚴重并發癥發生率為1.55%。同時,也有研究[46]表明高原地區動脈導管未閉患者較大的缺損管徑為介入封堵術增添了一定的挑戰,術后殘余分流和裝置栓塞/移位的發生更頻繁。

對于直接手術關閉缺損危險性大的ES前期或“邊緣型”PAH患者,需經全面評估后確定個體化治療方案,部分患者經過充分靶向治療后可重新獲得手術機會,但確定其手術適應證較為困難,如何使更多此類患者重新獲得治愈機會仍是目前研究的焦點與難題。

對于PVR明顯升高(肺/體循環血流量比值<1.5)的CHD-PAH患者,尤其是ES患者,已經失去了手術治療的最佳時機,不宜再進行缺損修復,而應根據PAH危險分層指導藥物靶向治療以延緩PAH的進展、改善生活質量[44]。目前高原CHD-PAH靶向治療相關的研究數據十分缺乏,仍需開展更多大規模、前瞻性的長期療效試驗為高原CHD-PAH靶向藥物治療提供更多可靠的數據。

部分終末期CHD-PAH患者已采取最大程度靶向治療后病情仍惡化,肺移植或心肺聯合移植是其唯一的希望。由于供體稀缺,目前接受肺或心肺聯合移植的患者數量遠低于需移植的患者數量。此外,器官移植排斥反應、移植價格昂貴以及感染等問題也使該治療受到限制。

6 總結

近年來,介入和外科手術水平的提高以及靶向藥物的應用,為高原地區CHD-PAH患者爭取了更多的治愈機會,大多數輕中度PAH患者能獲得較為滿意的療效,但重度PAH尤其是ES的療效仍不理想。早期檢出并盡早手術以避免PAH發展為ES是根治CHD-PAH的重要手段。此外,不同個體對低氧誘導的PAH的易感性存在差異,未發生PAH的高原居民可能存在保護性基因突變,進一步了解高原居民的遺傳適應機制有利于為發掘新靶點提供新見解,未來基因治愈有廣闊的前景。目前專門針對高原地區CHD-PAH的研究較為不足,尚待更多研究為其有效診治提供更加可靠的依據。