你了解化療藥物相關腹瀉嗎

陳湘磊

化學藥物治療（以下簡稱“化療”）是對病原微生物、寄生蟲、某些自身免疫性疾病、惡性腫瘤等采用化學藥物治療的一種治療手段。臨床常見肺結核的化學藥物治療和腫瘤的化學藥物治療。其中腫瘤化療是治療癌癥最有效的手段之一，和手術、放療一起并稱癌癥的三大治療手段。大部分化療藥物作用于快速分裂的細胞，然而人的胃腸道黏膜細胞也處于快速分裂狀態，因此，化療藥物的使用可導致各種各樣的消化道癥狀，腹瀉即是其中之一，一般稱之為化療藥物相關腹瀉。化療藥物相關腹瀉是一種嚴重的、具有潛在致命性的嚴重不良反應，各種化療藥物均可引起。可能會導致患者頻繁住院支持治療，以及腫瘤的治療延遲、治療依從性變差，進而影響患者的長期預后。

傳統的細胞毒性藥物嘧啶類似物，如氟尿嘧啶、卡培他濱、伊立替康，這些藥物引起的腹瀉往往是劑量限制性，III-IV級腹瀉的發生率在5%～44%，與藥物劑量、治療方案的組成有關。

分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑，如索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼等，約一半以上的患者可發生腹瀉，但III-IV級腹瀉的發生率約在2%～16%。靶向表皮生長因子受體（ EGFR）的單克隆抗體，單藥或與細胞毒性化療藥物聯合應用均可增加嚴重腹瀉的發生概率。免疫檢查點CTLA4抑制劑可引起免疫介導的結腸炎，進而導致嚴重腹瀉；PD-I抑制劑也可引起腹瀉，但引起嚴重腹瀉的風險較小。

腹瀉的機制化療藥物引起的腹瀉按發生機制分可分為分泌性腹瀉、滲透性腹瀉、胃腸動力改變引起的腹瀉。氟尿嘧啶、伊立替康損害小腸黏膜，引起分泌性腹瀉。氟尿嘧啶還可引起小腸乳糖酶表達減少，導致乳糖不耐受，引起滲透性腹瀉。伊立替康相關的早期腹瀉是膽堿能依賴性腹瀉，與胃腸動力改變有關；遲發腹瀉為非膽堿能依賴性，與多種因素有關，如胃腸動力改變、分泌性因子增加、對腸黏膜的直接毒性。酪氨酸激酶抑制劑引起的腹瀉主要與EGFR信號通路介導的氯離子分泌增加、結腸隱窩損傷、胃腸動力改變、腸道菌群改變等多種因素有關。CTLA4、PD-1抑制引起的腹瀉是免疫介導的。

化療期間發生腹瀉的原因比較復雜，也可能是飲食不當、腹部受涼或感染等其他原因所致，因此需要做好鑒別診斷。需要鑒別的疾病主要包括如下幾種。

小腸細菌過度生長有腸切除手術、盆腔放療史的患者更易出現此種并發癥，可表現為反復腹瀉。脂肪吸收不良、葉酸升高、脂溶性維生素缺乏是小腸細菌過度生長的間接診斷指標。碳呼氣試驗可用于診斷約60%的患者，空腸穿刺細菌培養被視作診斷的參考方法，但執行起來比較困難。

脂肪吸收不良胰腺外分泌功能不足，腫瘤浸潤引起的淋巴管血管堵塞，小腸切除過長等因素，均可引起脂肪吸收不良而導致腹瀉。

膽汁酸性腹瀉化療誘導的末端回腸上皮損傷，右半結腸切除常包含有末端回腸，這兩種情況也可引起膽汁酸性腹瀉。可嘗試膽汁酸結合樹脂治療。

感染性腹瀉沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬、大腸桿菌和艱難梭菌是引起感染性腹瀉的常見原因，可完善大便培養等檢查以明確。

艱難梭菌相關性結腸炎一般認為與頻繁使用抗生素有關，但未使用抗生素僅接受化療也可能引起艱難梭菌相關結腸炎，其機制認為與化療藥物特別是紫杉醇類藥物引起腸道黏膜損傷，導致艱難梭菌大量增殖有關。

血性腹瀉腸出血性大腸桿菌、阿米巴屬感染有可能引起血性腹瀉。

中性粒細胞減少性小腸結腸炎這是接受化療或造血干細胞移植的白血病患者的最常見的腸道并發癥。

缺血性結腸炎晚期乳腺癌患者含多西紫杉醇方案治療后4～10天有發生缺血性結腸炎的風險。常以腹痛起病，腹痛發生后的24小時內發生腹瀉。

糞便嵌塞是一種溢出性腹瀉，糞便從嵌塞周圍溢出，可表現為頻繁的軟便或稀便，肛門指診可以快速發現糞便嵌塞。

淋巴細胞性結腸炎阿柏西普治療期間可發生淋巴細胞性結腸炎，常表現為貫穿整個治療過程的腹瀉，布地奈德治療常有效。

根據NCI CTCAT進行腹瀉嚴重程度的評估，共分為IV級。I級：較基線水平，大便次數／日增加小于4次，接受造口術的患者大便排出量較基線水平輕度增加。II級：較基線水平，大便次數／日增加4～6次，接受造口術的患者大便排出量較基線水平中度增加；III級：較基線水平，大便次數／日增加大于7次，接受造口術的患者較基線大便次數顯著增加。IV級：危及生命，需要立即進行干預。

如存在以下危險因素：腹痛，≥II級的惡心／嘔吐，體能狀況PS下降，發熱，可能存在敗血癥，中性粒細胞減少，大量血便，脫水，胸痛，既往因化療藥物導致的腹瀉而住院。則考慮患者為復雜性腹瀉。

在應用高風險致腹瀉化療藥治療腫瘤前，目前尚無有效預防方法，也沒有統一的預防操作指南。盡管有一些研究認為UGTIAI（尿苷二磷酸葡糖醛酸一葡糖醛酸轉移酶）、DPD（二氫嘧啶脫氫酶）基因的多態性可能與伊立替康、氟尿嘧啶等藥物的致腹瀉風險相關，但在臨床上并未獲廣泛應用。目前唯一比較明確的是，如患者已確診或懷疑有Gilbert綜合征，伊立替康的劑量可減少25%以降低腹瀉風險。

首先進行初始評估，主要包括以下方面：①腹瀉出現時間、持續時間、大便次數／日、大便性狀（水樣便、血便）；②接受造口術者，評估大便量；③是否有發熱、腹痛、疲乏無力等伴隨癥狀；④評估用藥史、進食情況，尋找可能引起腹瀉的藥物與食物。

如評估為NCI CTCAE III-IV級腹瀉，或I-II級腹瀉伴有可歸類為復雜腹瀉的危險因素，則應收住院。可停用腫瘤化療藥物，注意補液糾正電解質紊亂，考慮應用洛哌丁胺、復方地芬諾酯片、奧曲肽（洛哌丁胺難治性腹瀉時考慮應用）等藥物治療。抗膽堿能藥物有時也可考慮應用。必要時可完善血常規、血培養、腸鏡等檢查，應用抗感染藥物。除藥物治療外，腹瀉治療也應該考慮非藥物措施。飲食上應避免引起腹瀉加重的食物；腹瀉時常存在暫時性的乳糖不耐受，應避兔含乳糖飲食；腹瀉時也應該避免飲用含有酒精、咖啡因的飲料。