影響肝功能衰竭患者短期預后的多因素分析及其與年齡的交互作用對預后影響

王雅豪, 史東陽, 肖玲燕, 鄭以山, 楊凱

(南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院(南京市第二醫(yī)院)重癥醫(yī)學科, 南京 210003)

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害,可分類為急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)、亞急性肝衰竭(subacute liver failure, SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute(subacute)-on-chronic liver failure, ACLF或SACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure, CLF)[1]。肝衰竭短期死亡率高,有研究顯示慢加急性肝衰竭28 d死亡率在30%～90%[2-4],而急性肝衰的無肝移植患者生存僅有38%[5],在發(fā)展中國家及地區(qū),肝衰竭死亡率更高[6]。另外,有文獻指出肝功能異常同原發(fā)病的預后密切相關(guān)[7-8]。

肝衰竭預后的影響因素可因?qū)W者對疾病的認知不同而存在爭議。研究表明,針對暴發(fā)肝炎患者,年齡、凝血功能、肌酐與生存率相關(guān)[9]。在影響慢加急性肝衰竭預后的眾多因素(腹水、肝性腦病、肌酐、膽紅素等)中,僅膽紅素為獨立影響因素[10],同樣探討慢加急性肝衰竭預后的另一項研究指出,疾病分期和危重疾病相關(guān)皮質(zhì)類固醇功能不全可影響患者的早期死亡率[11],而肝病的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)過程,在入院時相關(guān)臨床指標并不能預測終末預后,建議在住院第7天應用上述因素對慢加急性肝衰竭患者進行評估[10],另外,高齡患者通常預后較差,而目前針對影響肝衰竭預后的研究中,多限于影響因素篩選,少有進一步探討各獨立危險因素同年齡關(guān)系以及該關(guān)系對預后的影響[12-14]。

通常臨床中將異常值的最高水平視為反映病情嚴重程度的有效指標,但不利于早期預警。鑒于此,以肝衰竭患者為研究對象,回顧整個病程中相關(guān)指標變化,將反映病情變化的部分檢驗指標的最低值、最高值及變化量納入探究內(nèi)容,完成異常值對病情嚴重程度的影響,并進一步探究年齡同各獨立影響因素的關(guān)系對預后的影響,從而更好地了解肝衰竭患者的病情進展,為臨床提供更準確的診斷和治療依據(jù)。

1 研究設(shè)計和患者

以南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院2020年6月—2022年5月收治的371例肝功能衰竭患者作為研究對象,納入標準:①年齡大于等于18周歲;②符合中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組《肝衰竭診療指南(2018 版)》[1]的肝衰竭診斷標準及預后標準;③治療住院時間≥2周。排除標準:①缺少主要檢查指標;②孕產(chǎn)婦;③免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤;④慢性心肺疾病。

2 數(shù)據(jù)收集

利用南京中醫(yī)藥大學附屬南京醫(yī)院病例數(shù)據(jù)系統(tǒng),回顧統(tǒng)計總結(jié)371例肝功能衰竭患者住院期間臨床癥狀及檢查數(shù)據(jù)(血常規(guī)、生化、凝血功能等),所納入組的患者治療方案完全遵循治療醫(yī)師意見給予針對病因治療、對癥治療如保肝、抗感染、營養(yǎng)及維持水電解質(zhì)平衡等治療。根據(jù)經(jīng)治療后是否好轉(zhuǎn)或治愈,分為預后良好組(A組)和預后不良(B組)。記錄的信息包括人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、暴露史、合并癥、癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果。

3 數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計方法

4 結(jié)果

4.1 肝功能衰竭治療效果影響因素篩選

研究對象為371例肝功能衰竭患者,以治療效果是否好轉(zhuǎn)或治愈為分為治療有效組(A組)和治療無效組(B組)為因變量,影響病情相關(guān)因素作為自變量,單因素篩選可能的影響因素有肝性腦病、并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、膽汁酸變化率、直接膽紅素最低和最高值、直接膽紅素變化率、肌酐、尿素氮(P<0.1),如表1所示,將單因素分析中具有統(tǒng)計學意義的因素及基于臨床實踐經(jīng)驗的變量納入二元Logistic回歸分析,且Omnibus檢驗P<0.05,結(jié)果發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥數(shù)量、肝性腦病、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值、肌酐及C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)為肝衰竭患者的獨立影響因素(P<0.05),如表2所示。

表1 2組肝功能衰竭患者治療效果影響因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of the influencing factors of treatment effect in 2 groups of patients with liver failure

表2 2組肝功能衰竭患者治療效果影響因素的二元Logistic回歸分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of treatment effect in 2 groups of patients with liver failure

4.2 多因素邏輯回歸分析

根據(jù)二元Logistic多因素分析結(jié)果的6個獨立影響因素的受試者工作特性曲線下面積大于其他獨立預測因子(P<0.000 1),如表3所示;靈敏度66.7%、特異性83.7%(P<0.000 1),如圖1所示。

圖1 ROC受試者工作曲線Fig.1 ROC subject operation curve

表3 肝功能衰竭患者各預測因子對比分析Table 3 Comparative analysis of prognostic factors in patients with liver failure

4.3 年齡同各獨立影響因素的相乘交互作用探究

初步探究年齡同各獨立影響因素的交互作用(圖2),并發(fā)癥數(shù)量是5時顯示年齡并發(fā)癥數(shù)量對預后影響具有拮抗作用,并發(fā)癥數(shù)量是6時,年齡同并發(fā)癥數(shù)量呈協(xié)同作用,除并發(fā)癥數(shù)量為5和6時,其他情況下沒有體現(xiàn)交互作用。此外,年齡同其他各因素對預后影響均具有協(xié)同作用。

5 討論

本次研究371例肝衰竭患者中,病因以病毒性為主,占91.9%,分類以慢性肝衰竭為主,占45.8%。上述因素在兩組之間無統(tǒng)計學差異(P>0.1)。并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值,C-反應蛋白、肌酐及肝性腦病為影響肝衰竭短期預后的獨立危險因素。

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群,臨床表現(xiàn)復雜,病死率極高,臨床診治難度大。肝衰竭常合并不同種類及數(shù)量的并發(fā)癥,如肝性腦病、腎病、感染、出血等。其中肝性腦病是一種由肝功能喪失引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,研究顯示有超過20%的死亡率與肝性腦病的發(fā)展相關(guān)[15],在肝硬化患者中,出現(xiàn)顯性肝性腦病的患者1年生存率低于50%[16],同多項研究結(jié)果一樣,結(jié)果表明,肝性腦病為肝衰竭預后獨立危險因素[17]。急性腎損傷和慢性腎臟疾病同樣是肝衰竭的常見并發(fā)癥,對這些患者進行腎功能評估十分重要,可以幫助臨床醫(yī)師判定預后和治療管理,并確定移植策略(單獨肝移植VS肝腎同時移植)[18-20]。倫敦國王學院的預后標準中納入肌酐,強調(diào)其與肝衰竭死亡率增加相關(guān)[9],本次研究結(jié)果同樣顯示,肌酐為肝衰竭治療效果的獨立危險因素。結(jié)果表明,并發(fā)癥數(shù)量多的患者治療效果差的概率為并發(fā)癥數(shù)量少的患者的1.287倍,臨界值為2.5個,且具有較好的敏感度(61.4%)和特異度(70.8%),具有統(tǒng)計學差異(P<0.05),如表2、表3所示。

C-反應蛋白為炎癥反應的敏感指標,炎癥反應可能在肝衰竭發(fā)生發(fā)展中占據(jù)核心位置,研究顯示全身炎癥反應可導致腦水腫、顱內(nèi)壓增加及肝性腦病的病理性惡化[21-22]。肝衰竭患者中全身炎癥反應在腎損傷的病理過程發(fā)揮關(guān)鍵角色,并指出對患者進行以全身炎癥反應和延緩腎衰竭進展的針對性治療可能對發(fā)病率和死亡率有有利影響[23]。研究結(jié)果表明,CRP為獨立危險因素,雖然對肝衰竭治療療效預測的ROC曲線下面積及靈敏度小,但特異度達到82.1%。總膽紅素因與死亡或不良預后相關(guān)通常被納入諸多研究中[24-25],但有學者研究指出在預測肝衰竭1周死亡率方面,直接膽紅素水平比總膽紅素水平具有更高的預測價值(受試者工作特性曲線下面積(area under the receiver operating characteristic,AUROC )0.751 VS 0.746,P<0.05)。近期研究顯示,直接膽紅素參與的預測模型相較于含有總膽紅素的預測模型對肝病患者預后的評估更具優(yōu)勢,并指出基于直接膽紅素的預測模型用于改進和替代終末期肝病模型(model for end stage liver disease,MELD)評分[26],在一項探究急性肝衰竭預后不良的指標研究中顯示含膽汁酸的評分是死亡或需要移植的最佳預測指標,其敏感性為79%,特異性為84%。ROC分析顯示,膽汁酸評分由于總膽紅素、乳酸、MELD評分和SAP-Ⅲ(曲線下面積分別為:0.87±0.04、0.73±0.51、 0.73±0.52、0.71±0.05、0.68±0.59)[27]。結(jié)果表明,直接膽紅素和膽汁酸曲線下面積分別為0.607±0.031 2、0.705±0.029 2優(yōu)于肌酐和C-反應蛋白(表2、圖2)。研究發(fā)現(xiàn),患者在住院期間直接膽紅素和膽汁酸的最低值為獨立危險因素(P<0.05),臨界值分別為71.1、58.7 μmol/L,如表3所示,而非最高值及變化率(表2,P>0.05),提示肝功能的基線指標可能更能反映疾病狀態(tài)。基于上述6項獨立危險因素構(gòu)建一種Logistic回歸模型ROC曲線下面積AUC 0.809[95%CI(0.765～0.848)],如圖1所示,靈敏度66.7%、特異性83.7%,如表3所示,具有較好的區(qū)分度和預測能力。

隨年齡增長而衰退,易發(fā)生各種并發(fā)癥,所以老年患者肝衰竭預后極差,病死率高[28],多因素回歸分析顯示,年齡并非預后的獨立影響因素(P>0.05),并初步探究年齡同各獨立影響因素的交互作用(圖2),顯示年齡并發(fā)癥數(shù)量對預后影響具有拮抗作用,推測隨著年齡增高,兩者的交互作用對預后影響減少的原因可能由于低齡患者更易患有爆發(fā)性肝炎、并發(fā)癥種類等因素相關(guān),而非并發(fā)癥數(shù)量,這還有待進一步研究證實。年齡同其他各因素對預后影響均具有協(xié)同作用,而在探究對疾病預后影響因素的文獻中同樣多納入上述指標[29-31],高西杰等[32]在探究經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后肝性腦病發(fā)生的獨立危險因素中包含年齡。研究結(jié)果表明證實年齡和肝性腦病陽性對整體疾病預后的影響具有協(xié)同交互作用,且具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

6 結(jié)論

(1)并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值,C-反應蛋白,肌酐及肝性腦病為肝衰竭治療療效的獨立危險因素。年齡與并發(fā)癥數(shù)量、膽汁酸最低值、直接膽紅素最低值及肝性腦病對預后影響存在協(xié)同作用。高齡和高膽汁酸、高直接膽紅素最低值、高肌酐及肝性腦病陽性的患者不良預后風險的概率更高,提示臨床工作中,肝功能衰竭患者臟器功能指標的基線指標需引起重視。

(2)研究存在一定的局限性。所獲取的數(shù)據(jù)全部源于單個醫(yī)院,樣本量偏小,下一步可開展多中心、大樣本研究。此外,研究中年齡與并發(fā)癥數(shù)量交互作用可視化顯示兩者需在一定的并發(fā)癥數(shù)量和年齡階段對預后才能有所影響,這有助于進一步分層分析,也是今后的研究方向之一。