卵巢癌患者腫瘤細胞減滅術后復發風險的列線圖模型構建

王淑麗,李紅娟,陳玲靈,劉會敏,田曉娜

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院 婦產科,河南 鄭州 450000)

腫瘤細胞減滅術(cytoreductive surgery,CRS)是中晚期卵巢癌的常見治療方式,可有效縮小腫瘤病灶,緩解腫瘤壓迫所致的腹脹、便秘、疼痛等不適癥狀,提高生存質量,且為后期化療方案的應用做好準備[1]。但因CRS無法根治性去除完整腫瘤病灶,故卵巢癌患者CRS術后復發率非常高,而復發會致使患者再次出現腹脹、腹痛等癥狀,不僅增加患者痛苦,還會增加治療難度,增加病死率[2]。因此,積極了解卵巢癌患者CRS術后復發影響因素,并從影響因素出發構建相關列線圖風險預測模型具有重要意義。基于此,本研究通過對比經CRS治療后復發與未復發卵巢癌患者病歷資料,探討影響因素并構建卵巢癌患者CRS術后復發風險的列線圖預測模型,以為臨床制定預防CRS術后復發的治療方案提供新方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2019年6月至2022年6月在鄭州大學附屬鄭州中心醫院接受CRS治療后1 a內復發的52例卵巢癌患者為發生組,另選取同期于醫院接受CRS治療后1 a內未復發的52例卵巢癌患者病歷資料為未發生組。(1)選取標準:卵巢癌符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》[3]中診斷標準,且經術后病理證實;符合《復發性卵巢惡性腫瘤的診治規范(建議)》[4]中標準;首次接受CRS治療,且術后均已接受4～6周期的紫杉醇聯合卡鉑化療;FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期;臨床病歷資料完整且資料閱讀經患者或家屬同意。(2)排除標準:合并其他惡性腫瘤;合并嚴重肝、腎功能障礙;術后1 a內全因病死。

患者術后出現以下1項或2項及以上標準者即可考慮存在卵巢癌復發:患者出現不明原因腸梗阻;影像學檢查發現新發病灶或術后殘留病灶增長;出現胸腹水;腫瘤標志物增長;可疑病灶病理活檢結果陽性。

1.2 資料收集

研究者通過查閱鄭州大學附屬鄭州中心醫院電子病歷系統收集所有患者年齡、體重指數(body mass index,BMI)、腫瘤直徑、妊娠次數、分娩次數、卵巢癌家族遺傳史(有、無)、疾病類型[卵巢上皮樣癌、卵巢惡性生殖細胞腫瘤、其他(如惡性性索間質腫瘤、轉移性腫瘤)]、腫瘤分化程度(低分化、中分化、高分化)、病理類型(黏液性、子宮內膜樣、漿液性)、FIGO分期(Ⅲ、Ⅳ期)、合并基礎性疾病(高血壓、糖尿病、冠心病)、術前腫瘤標志物[糖類抗原(carbohydrate antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4,HE4)、甲胎蛋白]、術前血清學指標[白蛋白(albumin,ALB)、乳酸脫氫酶等]。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 卵巢癌患者CRS術后復發的單因素分析

發生組有糖尿病史占比、術前CA125、術前HE4水平高于未發生組,術前ALB水平低于未發生組,差異有統計學意義(P<0.05)。組間分娩次數、疾病類型等其他資料對比,差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 卵巢癌患者CRS術后復發的單因素分析

2.2 卵巢癌患者CRS術后復發的多因素分析

將卵巢癌患者CRS術后復發作為因變量(未發生=0,發生=1),將糖尿病史、術前CA125、術前HE4、術前ALB作為自變量(具體賦值見表2),經logistic回歸分析顯示,糖尿病、術前CA125、術前HE4、術前ALB是卵巢癌患者CRS術后復發的影響因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 卵巢癌患者CRS術后復發的多因素分析

2.3 卵巢癌患者CRS術后復發風險的列線圖模型構建

根據表3中logistic回歸系數構建卵巢癌患者CRS術后復發風險的列線圖風險預測模型,采用Bootstrap法對列線圖進行內部驗證,C-index=0.904,證明該模型具有良好區分度。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果顯示該模型擬合良好(P=0.327)。繪制標準曲線,如圖2,校準曲線和Y-X直線相近,模型一致性良好。繪制預測模型的ROC曲線,列線圖風險預測模型評估卵巢癌患者CRS術后復發的AUC為0.904,AUC的95%CI為0.846～0.963(P<0.001),特異度為0.808,敏感度為0.885,約登指數為0.693,評估價值高。以凈收益率為縱坐標,閾概率為橫坐標,繪制決策曲線顯示,當閾概率為0～1.0時,凈收益率>0,提示本列線圖風險預測模型具有較好臨床應用價值,如圖3。

CRS為腫瘤細胞減滅術。

圖2 風險圖校準曲線

CRS為腫瘤細胞減滅術。

復發實用性評價決策曲線圖

3 討論

約43.85%的晚期上皮性卵巢癌患者CRS術后1 a 內復發[5]。卵巢癌患者CRS術后2 a內復發率高達63.55%[6]。因此,探討可預測卵巢癌患者CRS術后復發的預測模型具有重要意義。

本研究結果顯示,有糖尿病史、術前高水平CA125、術前高水平HE4、術前低水平ALB是卵巢癌患者CRS術后復發的影響因素。可能與如下原因有關。糖尿病史:糖尿病患者體內長期的高血糖水平可通過上調腫瘤細胞血管內皮生長因子表達和激活胰島素樣生長因子-1活性,使腫瘤細胞增殖、分化,增加術后復發風險[7]。此外,糖尿病患者普遍伴有免疫調節系統紊亂,可導致介導細胞免疫的T細胞亞群對惡性腫瘤細胞的免疫監視功能減弱,繼而使CRS術后部分殘存癌細胞可順利逃逸宿主的免疫監視而繼續存活、增殖并形成病灶,增加發生風險[8-9]。CA125:相關研究表明,CA125是細胞跨膜糖蛋白的一種,可通過與半乳糖凝集素-1的結合影響機體抗腫瘤T淋巴細胞增殖和活化,繼而介導惡性腫瘤細胞發生免疫逃逸,增加腫瘤復發風險[10]。HE4:研究證實,HE4可通過促進卵巢癌細胞分裂增殖、抑制腫瘤細胞凋亡來參與卵巢癌發生與進展[11]。因此術前HE4水平越高,代表患者體內腫瘤細胞活性越強,則CRS術后殘存癌細胞越容易被激活,并進一步增殖轉移,增加CRS術后復發幾率。此外,相關研究還證實,HE4還可通過激活細胞外調節蛋白激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶激活通路來誘導腫瘤細胞對紫杉醇、卡鉑等藥物耐藥,繼而降低CRS術后化療的效果,增加術后復發風險[12-13]。ALB:血清ALB可參與機體營養物質的運輸,是反映機體營養狀況的重要指標,且ALB越低,代表患者營養狀況越不佳。而機體營養跟免疫功能密切相關,營養水平越低,則易導致患者免疫功能受損,免疫細胞無法有效抑制CRS術后殘留癌細胞的增長和繁殖,繼而增加術后復發風險[14]。此外,有研究發現,血清ALB水平還與患者微血管通透性有關,其值越低,多提示患者微血管通透性越強,而這不僅會影響CRS術后化療藥物進入惡性腫瘤細胞發揮抗癌功效,還會增加CRS術后腹腔積液發生可能,而這些都是卵巢癌術后高復發率的重要原因[15]。值得關注的是,有研究顯示腫瘤直徑、FIGO分期亦是影響卵巢癌患者CRS術后復發的重要因素[16]。但本研究結果中兩組腫瘤直徑、FIGO分期對比無明顯差異,考慮可能為單中心研究、觀察時間短等原因所致,后續期待進一步擴大樣本來源,并適當延長術后觀察時間,以進一步論證腫瘤直徑、FIGO分期對卵巢癌患者CRS術后復發的影響。

4 結論

為指導臨床更好的評估卵巢癌患者CRS術后復發的風險,本研究基于上述影響因素構建卵巢癌患者CRS術后復發風險的列線圖預測模型,并通過ROC曲線、Bootstrap內部驗證法、校準曲線等統計學方法評估了預測模型的區分度、準備度及預測價值,結果證實基于糖尿病、CA125、HE4、ALB的列線圖預測模型可較好預測卵巢癌患者CRS術后復發的風險。