不同劑量司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療類風濕性關節炎的臨床比較

李軍霞 河南宏力醫院藥學部,河南省長垣市 453400

類風濕性關節炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性疾病,具有致殘率高的特點。來氟米特是常規治療RA藥物,它是人工合成的免疫抑制劑,具有抗炎、抗風濕活性,可抑制淋巴細胞和B細胞增殖,促進RA患者病情改善,臨床證實單一應用來氟米特治療RA的臨床效果并不理想,目前多在來氟米特用藥基礎上聯合其他藥物來提高治療效果[1]。司庫奇尤單抗是白細胞介素-17A(IL-17A)信號通路抑制劑,可阻止IL-17表達,并阻止其與軟骨細胞、成骨細胞等表面受體相互作用,對RA具有一定的治療效果[2]。目前,臨床關于司庫奇尤單抗治療RA的劑量并無統一標準,本文旨在分析不同劑量司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療RA的臨床效果,為臨床合理用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2020年1月—2021年8月本院接收的RA患者120例,采用隨機數字表法分為2組,各60例。A組男17例,女43例;年齡47～68歲,平均年齡(57.95±6.55)歲;BMI 19.5～27.8kg/m2,平均BMI(23.16±2.63)kg/m2;病程1～12年,平均病程(6.72±1.17)年。B組男15例,女45例;年齡46～68歲,平均年齡(56.03±6.57)歲;BMI 19～28kg/m2,平均BMI(23.57±2.71)kg/m2;病程1.5～12年,平均病程(6.80±1.23)年。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可對比性。 本研究經本院醫學倫理委員會批準,均患者及其家屬知悉知情同意書中相關條例。

1.2 選擇標準 納入標準:(1)RA符合《2018中國類風濕關節炎診療指南》[3]中診斷標準;(2)肝、腎功能正常;(3)精神正常。排除標準:(1)合并惡性腫瘤;(2)合并傳染性疾病;(3)存在其他類型風濕免疫疾病,如強直性脊柱炎、銀屑病關節炎等;(4)過敏體質;(5)合并活動性結核。

1.3 方法 2組均給予司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療方案。A組中來氟米特(蘇州長征—欣凱制藥有限公司,國藥準字H20060034,規格5mg)起始劑量50mg/次,1次/d,連續應用3d后依據病情給予維持劑量,20mg/次,1次/d;給予司庫奇尤單抗(Novartis Pharma Schweiz AG,注冊證號S20190023,規格:1ml∶150mg)皮下注射75mg/次、1次/4周。B組中來氟米特用法用量同A組,皮下注射司庫奇尤單抗150mg/次、1次/4周。2組均連續治療2個月。

1.4 評價指標 (1)疼痛程度:分別在治療前、治療2個月采用視覺模擬評分法(VAS)[4]進行評估,取10cm刻度直尺,讓患者指出可代表自身疼痛等級的刻度值,總分10分,評分越高,疼痛程度越重。(2)血清指標:分別在治療前、治療2個月采集所有患者空腹外肘靜脈血5ml,離心處理(3 500r/min,15cm半徑離心10min)后取血清,采用免疫比濁法測定血沉(ESR)、采用散射比濁法測定類風濕因子(RF)水平,采用酶聯免疫吸附法測定白細胞介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-17A(IL-17A)水平。(3)骨代謝指標:分別在治療前、治療2個月采集所有患者空腹外肘靜脈血5ml,離心后取血清,采用酶聯免疫吸附法測定Ⅰ型膠原N端延長肽(P1NP)、β-膠原降解產物(β-CTX)水平。(4)不良反應:統計治療期間2組不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組治療前后疼痛程度比較 2組治療前VAS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);2組治療2個月VAS評分較治療前降低,且B組較A組降低(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后VAS評分比較分)

2.2 2組治療前后血清指標水平比較 2組治療前血清指標水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);2組治療2個月血清ESR、RF、IL-6、CRP、IL-17A水平較治療前降低,且B組較A組降低(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清指標比較分)

2.3 2組治療前后骨代謝指標比較 2組治療前血清P1NP、β-CTX水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);2組治療2個月的血清P1NP水平較治療前升高,血清β-CTX較治療前降低,且B組血清P1NP較A組升高,血清β-CTX水平較A組降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后骨代謝指標比較

2.4 用藥不良反應 治療期間,A組無任何不良反應,B組2例出現鼻咽炎癥狀,間歇停藥后自行緩解,B組不良反應發生率(3.33%)略高于A組(0.00%),但差異無統計學意義(χ2=2.034,P=0.154)。

3 討論

來氟米特作為治療RA的常用藥物,可抑制二氫乳清脫氫酶的活性,從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成,抑制淋巴細胞和B細胞增殖,避免關節組織被過度活躍的免疫系統攻擊,改善RA患者病情,但單一應用來氟米特治療RA較不理想。研究表明,血清IL-17水平在RA患者中明顯升高,且IL-17F基因位點rs763780的單核苷酸(SNP)多態性分布與RA的發生、發展密切相關[5]。IL-17是由輔助性T細胞17(Th17)分泌的促炎因子,可誘導多種趨化因子、細胞因子表達,加劇滑膜炎癥反應及骨質破壞,促進RA形成,因而,臨床認為通過抑制IL-17信號通路可有效提高RA治療效果[6]。司庫奇尤單抗是一種IL-17A信號通路抑制劑,對RA具有一定的治療效果,但關于司庫奇尤在RA中應用劑量尚無統一標準。因此,系統分析不同劑量司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療RA的療效及安全性至關重要。

本文發現,B組治療2個月時VAS評分低于A組,說明大劑量的司庫奇尤單抗聯合來氟米特緩解RA的疼痛效果更好,可有效促進RA病情改善。Blanco等[7]研究顯示,相較75mg司庫奇尤單抗,150mg司庫奇尤單抗治療RA效果更佳。150mg的司庫奇尤單抗可在短時間內提高患者病變局部的血藥濃度,增強其對IL-17的抑制效果,降低機體的炎癥反應及其對關節周圍骨細胞的損傷程度,從而減輕RA患者的疼痛程度,促進病情改善。

本文結果發現,B組治療2個月時血清ESR、RF、IL-6、CRP、IL-17A水平均低于A組,說明大劑量的司庫奇尤單抗聯合來氟米特可有效改善RA患者的血清指標,抑制機體炎癥反應。分析原因為司庫奇尤單抗可選擇性結合IL-17A并抑制IL-17A與其受體結合,抑制IL-17表達,進而抑制促炎細胞因子和趨化因子釋放,降低機體的炎癥反應,減緩炎癥因子對機體的刺激,降低機體抗變性免疫球蛋白(IgG)水平,進而降低機體內ESR、RF等細胞因子水平。而大劑量的司庫奇尤單抗可強化藥理作用,提高其抗炎效果,因而其聯合來氟米特改善RA患者的血清指標效果更好。

本文結果顯示,B組治療2個月的血清P1NP高于A組,血清β-CTX水平低于A組,說明大劑量司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療RA患者可有效改善骨代謝指標。有研究證實,IL-17A參與RA患者滑膜和軟骨細胞因子網絡的聯系,其可促進滑膜細胞分泌IL-6等促炎因子,誘發機體的炎癥反應,而炎癥反應可促進骨軟骨細胞降解,抑制骨軟骨細胞合成。且IL-17可促進滑膜細胞核因子-κβ受體活化因子配體表達,激活破骨細胞,促使外周血單核細胞分化為破骨細胞,因而RA患者骨代謝指標常呈異常表達。司庫奇尤單抗可抑制IL-17表達,避免IL-17與成纖維樣化膜細胞、軟骨細胞、成骨細胞等表面受體相互作用,促進RA患者病情好轉,改善其骨代謝指標。大劑量的司庫奇尤單抗可提高RA病灶局部的血藥濃度,強化藥理作用,增強其對IL-17的抑制效果,進而降低其對骨軟骨細胞的降解能力,促進骨軟骨合成,進而改善骨代謝指標。本文中,兩組不良反應發生率比較無明顯差異,說明大劑量司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療RA安全性較好,不會增加用藥相關不良反應率。

綜上所述,75mg、150mg的司庫奇尤單抗聯合來氟米特治療RA患者的安全性相當,但相較75mg司庫奇尤單抗治療,150mg的司庫奇尤單抗聯合來氟米特可有效緩解RA患者的疼痛程度,抑制炎癥反應,改善其骨代謝指標。