高膽紅素血癥腦損傷的影像學分析及MRI定量診斷的初步探討

朱志韜 金懷玉 劉 婕 楊 杰 石國富

江蘇省連云港市第二人民醫院 南京醫科大學康達學院附屬連云港第二人民醫院 連云港市腫瘤醫院醫學影像科 222023

新生兒由于肝細胞攝取和結合膽紅素能力低下,無法處理該時期紅細胞加速分解產生的過量膽紅素,遂發生新生兒黃疸,2%～3%的新生兒可能會出現高膽紅素血癥(Neonatal hyperbilirubinemia,NH)[1-2]。膽紅素透過血腦屏障后,可在新生兒大腦基底節區和黑質等區域的神經核團異常沉積,導致腦功能損傷,引起不同程度功能障礙,甚至新生兒死亡,即急性膽紅素腦病(Acute bilirubin encephalopahy,ABE)和核黃疸(Kernicterus)。

血清總膽紅素(Total serum bilirubin,TSB)作為目前公認的評估NH的實驗室指標,并不能直接反映腦內實際膽紅素水平,故其臨床應用仍然存在爭議[1, 3-5]。此外,新生兒反復靜脈穿刺會增加貧血和感染的風險。因多序列、多參數、多方位成像且無電離輻射等優勢,磁共振成像(MRI)是新生兒中樞神經系統首選影像學檢查手段。ABE經典MRI表現為最初幾天T1WI像蒼白球信號增高[6-8],然而病變區域信號改變主要依靠影像診斷醫師的主觀判斷,缺乏客觀量化指標,容易產生偏差,對臨床診療工作帶來困擾。因此,開發一種敏感可靠的方法來早期診斷新生兒高膽紅素血癥腦損傷,是幫助臨床早期干預以減少ABE發展風險的關鍵。

本研究收集我院臨床診斷為新生兒高膽紅素血癥患兒30例和健康新生兒15例,探討T1WI像上蒼白球的相對信號強度是否有可能作為高膽紅素血癥腦損傷的診斷標志,從而成為一個可靠的客觀評價指標應用于高膽紅素腦損傷的臨床診療工作中。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2023年5月我院新生兒科收治的30例NH患兒作為研究組。納入標準:(1)符合NH診斷標準新生兒[9];(2)胎齡范圍37～42周;(3)出生體重范圍2 500～4 000g;(4)日齡≤10d;(5)臨床有嗜睡、拒奶、原始反射減退、驚厥、抽搐、角弓反張、肌張力異常等神經系統癥狀和體征;(6)腦干聽覺誘發電位(Brainstem auditory evoked potential,BAEP)檢查異常。排除標準:(1)存在缺血缺氧性腦病、顱內出血、先天性腦發育不良或畸形,或其他引起神經損傷的疾病;(2)出生后1～5min Apgar評分異常或出現窒息;(3)有感染的臨床或實驗室表現;(4)MRI圖像有偽影或不滿足診斷要求。選取相同時間段發育正常且TSB<205μmol/L的足月新生兒15例作為健康觀察組。

研究組NH新生兒做2種分組處理:(1)根據TSB峰值水平進一步分為3組:TSB輕度增高組(205μmol/L

1.2 檢查方法 在TSB達到峰值后72h內完成MRI掃描。掃描開始前對兩組新生兒按25mg/kg體重予以10%水合氯醛溶液(青島宇龍海藻公司,國藥準字H37022673)灌腸鎮靜。檢查設備選用德國Siemens MAGNETOM Essenza 1.5T超導型磁共振掃描儀,16通道頭線圈。海綿墊固定頭部,保持患兒頭先進行仰臥位掃描。掃描參數:橫斷位T1WI、T2WI和DWI,矢狀位T2-FALIR,其中T1WI序列TE 9.8ms,TR 500ms,層厚3.5mm,層數19;T2WI 序列TE 104ms,TR 4 500ms,層厚3.5mm,層數19;DWI序列TE 94ms,TR 3 200ms,b值=1 000s/mm2,層厚3.5mm,層數19。T2-FLAIR序列TE 114ms,TR 8 000ms,層厚3.5mm,層數16。

1.3 圖像處理 首先進行常規閱片,由一名高年資主治醫師和一名副主任或主任醫師完成。之后在MR后處理工作站對所有受檢者腦內異常信號最明顯區域進行各序列信號強度測量。我們根據T1WI圖像上背側丘腦—基底節區—尾狀核頭橫斷面選擇蒼白球面積最大層面,并將該層面蒼白球和殼核定義為感興趣區域ROI。測量蒼白球和殼核的絕對信號強度(Absolute signal strength,ASI)。然后計算蒼白球ASI與殼核的比值,定義為相對信號強度(Relative signal intensity,RSI)。每個區域測量3次ASI和RSI取平均值。

1.4 統計學方法 所有數據均選擇SPSS20.0軟件包進行統計學處理,計量數據符合正態分布,采用(平均值±標準差)表示;兩組間信號強度比較選擇兩樣本均數t檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。相對信號強度和血清總膽紅素水平的組間差異采用最小顯著差異t檢驗和t檢驗。

分類變量以頻率表示,組間差異采用χ2檢驗。采用Spearman相關法進行相關分析。采用受試者工作特征曲線分析評價各方法診斷高膽紅素血癥性腦損傷的敏感性和特異性。采用最大約登指數確定區分ABE與非ABE患者的最佳蒼白球相對信號強度截止值。P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 TSB輕度增高組、 TSB中度增高組、TSB重度增高組、健康觀察組各臨床特征比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2.2 常規閱片 研究組部分患兒T1WI序列雙側大腦蒼白球均見對稱片狀或八字狀高信號,蒼白球高信號累及丘腦或丘腦腹外側,或腦干背側呈高信號,而健康觀察組T1WI序列未見上述異常信號。而兩組患兒T2WI、T2-FALIR及DWI、ADC序列均未見明顯異常信號表現(見圖1)。

a b c d

e f g h圖1 部分研究組和健康觀察組頭顱MRI圖像a～d.研究組中ABE患兒MR圖像,其中a為T1WI序列,可見雙側蒼白球對稱性高信號,b～d分別為T2WI、DWI、T2-FLAIR圖像,未見異常信號 e～h.健康觀察組MR圖像,分別為T1WI、T2WI、DWI、T2-FALIR圖像,未見異常信號

2.3 蒼白球相對信號強度比較 TSB重度增高組蒼白球RSI同TSB中度增高組、TSB輕度升高組和健康觀察組的差異有統計學意義(P均<0.001)。TSB中度增高組蒼白球RSI同TSB輕度增高組和健康觀察組的差異有統計學意義(P<0.001)。TSB輕度增高組與健康觀察組無顯著差異(P=0.062)。見表2。

表2 4組蒼白球平均信號強度值比較

2.4 TSB與蒼白球RSI的關系 高膽紅素血癥新生兒蒼白球相對信號強度與血清總膽紅素水平有顯著相關性(r=0.821,P<0.001),見圖2。

圖2 TSB水平和蒼白球RSI值相關性散點圖

2.5 ABE組與非ABE組的比較 ABE組蒼白球相對信號強度值(1.26±0.04)顯著高于非ABE組(1.12±0.03,P<0.001);兩組患者TSB水平比較差異無統計學意義(ABE組:370.57±79.83 VS 非ABE組:345.34±50.24,P=0.34)。

2.6 蒼白球相對信號強度的診斷價值 使用最佳蒼白球相對信號強度(T1WI) 診斷ABE的最大截斷值1.08,敏感性為66.7%,特異性為75.0%(曲線下面積:0.759,95%可信區間0.635～0.827,P<0.001),見圖3。傳統閱片目測、血清總膽紅素曲線下面積分別為0.563、0.618(兩者均P>0.05)。蒼白球相對信號強度曲線下面積顯著大于血清總膽紅素(Z=2.251,P<0.05)和目測(Z=1.194,P<0.05)。

圖3 蒼白球相對信號強度、血清總膽紅素及傳統閱片目測蒼白球信號強度ROC曲線

2.7 隨訪 ABE組6例患兒中,共有4例于出院后3～6個月來院復診并復查頭顱MRI,有其中1例蒼白球T1WI高信號消失,而T2WI出現對稱性稍高信號(見圖4),臨床上有神經發育落后及聽力損傷表現;余隨訪病例復查顱腦MRI原腦內異常信號消失,患兒生長發育尚好,臨床上未出現明顯神經系統損傷后遺癥表現。

圖4 ABE患兒隨訪頭顱MRI影像男性,4月齡隨訪,T1WI雙側蒼白球高信號消失,T2WI蒼白球出現稍高信號

3 討論

由于紅細胞分解增加,肝功能發育不成熟、膽紅素代謝能力差等原因,大多數新生兒在出生后會出現黃疸。當TSB水平過高,血腦屏障不成熟或出現損傷時,游離膽紅素很易進入腦組織,引起腦組織的能量代謝紊亂并導致一系列不良后果,即ABE。基底節區神經細胞在新生兒期其生理及生化代謝最為活躍,耗氧量和能量需求均最大,故基底節區最易受累。ABE可引起不可逆的腦損傷,包括肌張力障礙和舞蹈癥、感音神經性聽力喪失,動眼性癱瘓和牙釉質發育不良[12-13],這將給受到影響的家庭和社會帶來沉重的負擔。

目前,臨床上ABE診斷的經典依據包括TSB、典型的神經系統癥狀及體征以及腦干聽覺誘發電位、頭顱MRI等輔助檢查[4, 14],但部分患兒的臨床癥狀及體征無特異性,且TSB的應用存在爭議,同時引起新生兒聽力異常的因素較多等,上述診斷依據有進一步優化、完善的空間。

頭顱MRI檢查作為目前公認較為成熟的ABE輔助檢查手段,其特征性表現為T1WI雙側蒼白球對稱性高信號[15-17],但日常工作中此增高的信號常受設備型號、掃描參數、檢查個體影響,變化很大,且傳統閱片為主觀判斷,無定量觀測指標、缺乏客觀依據,臨床意義受限。本研究采用定量分析方法,探討高膽紅素血癥新生兒蒼白球信號變化,旨在為MRI診斷AEB提供依據。由于膽紅素的神經毒性具有高度選擇性,膽紅素腦病最常見的病變部位是蒼白球、丘腦下核、齒狀核、海馬、小腦蚓部等,而殼核通常較少受影響因此,本研究通過對殼核的信號強度進行歸一化處理,計算蒼白球與殼核信號強度比值,盡可能去除不同掃描條件下圖像背景誤差造成的絕對信號強度值誤差,可以客觀評價蒼白球T1WI信號增高程度。相對信號強度(即蒼白球與殼核的信號強度之比)可減少不同品牌、不同型號MRI設備的干擾和個體差異,為NH臨床分級提供影像依據。

本研究中T1WI不同TSB亞組蒼白球相對信號強度值差異有統計學意義,且蒼白球RSI值與TSB有顯著相關性,提示蒼白球相對信號強度在診斷急性膽紅素腦病中的潛在應用價值。然而,輕度增高的TSB組與健康觀察組相比,蒼白球相對信號強度無顯著差異,可能與患兒病情較輕以及正常髓鞘化過程有關[18]。ABE組蒼白球RSI值明顯高于非ABE組,提示蒼白球RSI的定量測量可能用于ABE的診斷。由于ABE組與非ABE組血清總膽紅素值無顯著差異,因此,在診斷ABE方面,蒼白球相對信號強度值可能優于TSB水平。本研究結果與相關研究結果一致,即TSB亞組之間在T2WI圖像上的蒼白球相對信號強度值沒有顯著差異[19-20]。本研究中,ABE組和非ABE組的蒼白球信號的傳統閱片目測差異不顯著,說明定量測量蒼白球相對信號強度值可能比傳統目測蒼白球信號更好地診斷ABE。

本研究ROC分析結果也提示定量分析T1WI圖像上的蒼白球相對信號強度有助于高膽紅素血癥腦損傷的早期診斷,并可避免影像診斷醫師主觀偏見的局限性。

本研究的局限性之一是樣本量小,需要更大的、前瞻性的、多中心的研究來提供更明確的證據。此外,一些研究表明急性膽紅素腦病除了核損傷外,還存在白質纖維束損傷[21-22],這是未來研究的方向。此外,MRI定量診斷ABE的敏感性還不夠高,這意味著多模態MRI技術可能會提高ABE的診斷效能。

綜上所述,本研究證實了T1WI像上蒼白球相對信號強度值可能用于高膽紅素血癥腦損傷的早期診斷。與傳統閱片目測蒼白球信號相比,蒼白球相對信號強度值具有更高的應用價值。從而為臨床實踐提供更為客觀準確的依據。