咪達唑侖與右美托咪定/丙泊酚對機械通氣危重癥患者鎮靜治療有效性和安全性的Meta分析 Δ

吳佳騫 ，蘇 丹 ，邵騰皓 ，于占彪 ，趙聰聰 ，王迎鑫 （.河北大學附屬醫院重癥醫學科，河北 保定 07030；.河北醫科大學附屬第四醫院重癥醫學科，石家莊 050035）

危重癥患者的鎮靜治療是臨床治療中不可或缺的一部分，尤其對于需要接受機械通氣的患者來說，合適的鎮靜治療可以減少患者的焦慮、恐懼和疼痛，改善機體過度的應激狀態，有助于人機協調，實現對機體多器官的保護作用，使患者的生存質量和預后得到改善[1]。為此，選擇合適的鎮靜藥物至關重要。苯二氮類藥物中的咪達唑侖作是一種強鎮靜藥，該藥通過與苯二氮受體結合，發揮中樞神經系統抑制作用，從而發揮鎮靜、抗焦慮、催眠的作用，其鎮靜強度為地西泮的2～3倍，起效迅速、半衰期短，可有效提高患者在通氣過程中的舒適度，進而減少炎性應激反應，因而受到臨床醫生的青睞[2]。然而，此類藥物也存在一定的副作用，如呼吸抑制、心血管抑制等[2]。非苯二氮類藥物中，右美托咪定與丙泊酚為重癥監護病房（intensive care unit，ICU）最常見的鎮靜藥物。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，擁有鎮靜、鎮痛雙重功能，已經廣泛用于ICU重癥患者的鎮靜鎮痛治療，但據報道患者有產生心動過緩的風險[3—4]。丙泊酚為烷基酸類短效靜脈麻醉藥，麻醉復蘇較快，但由于其具有降低心肌收縮力及心臟后負荷功能，從而存在使患者心動過緩、血壓過低等風險[5]。

目前，咪達唑侖與右美托咪定/丙泊酚在危重癥患者鎮靜方面各有利弊，學界尚無統一標準。為了探討這一問題，本課題組通過對已發表的臨床試驗進行系統性回顧和分析，比較這兩類藥物在機械通氣危重癥患者鎮靜治療方面的效果，以期為臨床醫生在危重癥患者鎮靜治療方面的決策提供更有力的證據支持。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），語種限定為中英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入需行機械通氣的危重癥患者。

1.1.3 干預措施

在常規對癥治療基礎上，試驗組患者使用咪達唑侖，對照組患者使用右美托咪定或丙泊酚。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：（1）療效指標——機械通氣時間和ICU住院時間；（2）安全性指標——低血壓、心動過緩、譫妄、呼吸機相關性肺炎和呼吸抑制的發生率。

1.1.5 排除標準

本研究排除：（1）原始文獻實驗對象為動物或細胞；（2）原始文獻可信度過低，存在嚴重偏倚；（3）原始文獻數據不完整；（4）原始文獻為綜述、病例報告、評論等。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、臨床試驗資料庫（Clinical trials.gov）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時限均為建庫起到2023 年3 月31 日。中文檢索詞包括“苯二氮”“非苯二氮”“咪達唑侖”“右美托咪定”“丙泊酚”“鎮靜”“機械通氣”“危重癥”“ICU”等。英文檢索詞包括“benzodiazepine”“non benzodiazepine”“midazolam”“dexmedetomidine”“propofol”“sedation”“mechanical ventilation”“critical illness”“ICU”等。以CJFD為例的檢索式為：#1 ICU OR 重癥監護室OR危重癥 OR 鎮靜；#2 機械通氣；#3 苯二氮OR 非苯二氮；#4 右美托咪定 OR 右美托咪啶；#5 丙泊酚；#6 咪達唑侖；#7 #4 OR #5 OR#6，#1 AND #2 AND（#3 OR #7）。

1.3 資料提取和質量評價

由2 位研究者獨立進行文獻檢索和納入，有爭議的部分由第3名具有高級職稱的研究者進行協商處理。對納入的文獻采用Cochrane 偏倚風險評估工具進行質量評估，該工具主要包括7 個維度：（1）隨機序列（選擇偏倚）；（2）盲法分配（選擇偏倚）；（3）研究參與人員設盲（執行偏倚）；（4）結果評估設盲（觀察偏倚）；（5）結果數據的完整性（失訪偏倚）；（6）選擇性報告（報告偏倚）；（7）其他[6]。結果以圖表的形式進行繪制與展示。提取的資料包括：（1）標題、年份、研究者姓名等文獻基本特征；（2）患者數、干預措施等；（3）結局指標。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件對所納入的文獻進行Meta分析。繪制漏斗圖判斷研究的發表偏倚，繪制森林圖展示結果差異。分類變量采用比值比（OR）作為效應量，連續型變量采用均數差（MD）作為效應量，均計算95%置信區間（confidence interval，CI）。通過χ2檢驗分析納入研究的異質性，當P≥0.1 且Ⅰ2≤50%時，表示各研究間沒有異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析，反之則選擇隨機效應模型進行Meta分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢出相關文獻673篇，按照納入與排除標準，最后有31 篇文獻[7—37]，共計2 765 例患者納入Meta 分析。其中26篇文獻[7，9，11—13，15—22，24—27，29—37]試驗組為咪達唑侖，對照組為右美托咪定；5 篇文獻[8，10，14，23，28]試驗組為咪達唑侖，對照組為丙泊酚，詳見圖1、表1。

表1 納入文獻的基本情況

圖1 文獻篩選流程

2.2 方法學質量評價結果

所有文獻均為RCT，對隨機序列均有所描述，共有5篇文獻[9—11，30，35]描述了研究中的設盲措施，對受試者進行盲法分配，其中4篇文獻[9—11，30]對研究參與人員和結果評估設盲，1篇[35]僅對研究參與人員設盲；所有文獻數據均完整或對失訪情況有詳細描述，且未選擇性報道數據，詳見圖2、圖3。

圖2 所有納入研究的偏倚風險圖

圖3 所有納入研究的偏倚風險總結圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 機械通氣時間

共有涉及500例患者的5篇文獻報道了機械通氣時間[13，23，27—28，35]，對納入文獻進行異質性檢驗，結果P＝0.21且Ⅰ2＝32%，選擇固定效應模型分析。結果顯示，試驗組機械通氣時間顯著長于對照組，差異有統計學意義[MD＝14.13，95%CI（13.75，14.52），P＜0.000 01]，詳見圖4。

圖4 兩組藥物對危重癥患者機械通氣時間影響的森林圖

2.3.2 ICU住院時間

共有涉及530例患者的7篇文獻報道了ICU住院時間[7，13，16—17，21，29，32]，對納入文獻進行異質性檢驗，結果P＝0.14且Ⅰ2＝38%，選擇固定效應模型分析。結果顯示，試驗組患者ICU住院時間顯著長于對照組，差異有統計學意義[MD＝0.92，95%CI（0.54，1.30），P＜0.000 01]，詳見圖5。

圖5 兩組藥物對危重癥患者ICU 住院時間影響的森林圖

①機械通氣時間；②ICU住院時間；③低血壓發生率；④心動過緩發生率；⑤譫妄發生率；⑥呼吸機相關性肺炎發生率；⑦呼吸抑制發生率；COPD：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease）；AECOPD：COPD急性發作（acute exacerbation of COPD）；ARDS：急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome）。

2.3.3 低血壓發生率

共有涉及2 359 例患者的24 篇文獻報道了低血壓[8—16，19—20，22，24，26—28，30—37]，對納入文獻進行異質性檢驗，結果P＜0.000 1且Ⅰ2＝60%，存在一定異質性，選擇隨機效應模型分析。結果顯示，兩組患者低血壓發生率比較差異無統計學意義[OR＝0.69，95%CI（0.47，1.01），P＝0.06]，詳見圖6。

圖6 兩組藥物對危重癥患者低血壓發生率影響的森林圖

2.3.4 心動過緩發生率

共有涉及2 187 例患者的22 篇文獻報道了心動過緩[9—13，15—16，19—20，22，24，26—28，30—37]，對納入文獻進行異質性檢驗，P＝0.003 且Ⅰ2＝52%，存在一定異質性，選擇隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組心動過緩的發生率比對照組低，差異有統計學意義[OR＝0.60，95%CI（0.41，0.90），P＝0.01]，詳見圖7。

圖7 兩組對危重癥患者心動過緩發生率影響的森林圖

2.3.5 譫妄發生率

共有涉及2 289 例患者的25 篇文獻報道了譫妄[9，11—22，24—27，29—32，34—37]，對納入文獻進行異質性檢驗，結果P＝0.03 且Ⅰ2＝38%，存在一定異質性，選擇隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組譫妄的發生率比對照組高，差異有統計學意義[OR＝3.88，95%CI（2.74，5.49），P＜0.000 01]，詳見圖8。

2.3.6 呼吸機相關性肺炎發生率

共有涉及266例患者的3篇文獻報道了呼吸機相關性肺炎[16，21，26]，對納入文獻進行異質性檢驗，結果P＝0.69 且Ⅰ2＝0，選擇固定效應模型分析。結果顯示，試驗組呼吸機相關性肺炎發生率比對照組高，差異有統計學意義[OR＝2.32，95%CI（1.19，4.51），P＝0.01]，詳見圖9。

圖9 兩組藥物對危重癥患者呼吸機相關性肺炎發生率影響的森林圖

2.3.7 呼吸抑制發生率

共有涉及334例患者的3篇文獻報道了呼吸抑制發生率[24，26，34]，對納入文獻進行異質性檢驗，結果P＝0.86且Ⅰ2＝0，選擇固定效應模型分析。結果顯示，試驗組呼吸抑制發生率比對照組高，差異有統計學意義[OR＝5.70，95%CI（3.09，10.52），P＜0.000 01]，詳見圖10。

圖10 兩組藥物對危重癥患者呼吸抑制發生率影響的森林圖

2.4 偏倚分析

以有異質性的低血壓發生率為例，漏斗圖顯示文獻分布較為均衡，暫不考慮發表偏倚，詳見圖11。

圖11 兩組藥物對危重癥患者低血壓發生率影響的漏斗圖

3 討論

目前關于咪達唑侖與右美托咪定/丙泊酚在危重癥患者鎮靜方面的優劣尚存在爭議。本研究納入31 篇文獻，總計2 765例患者，通過Meta分析探討此兩類藥物在機械通氣危重癥患者鎮靜中的有效性和安全性。低血壓、心動過緩、譫妄、呼吸機相關性肺炎與呼吸抑制是藥物鎮靜中常見的并發癥，其發生率體現了藥物的安全性。而機械通氣時間和ICU 住院時間的延長將增加上述并發癥發生的風險，因此也是評價藥物有效性的重要指標。本研究結果顯示，與右美托咪定/丙泊酚比較，咪達唑侖有增加機械通氣時間和ICU住院時間、呼吸機相關性肺炎發生率、呼吸抑制發生率的風險。王妮等[38]研究發現，咪達唑侖組機械通氣時間和ICU住院時間長于右美托咪定組和丙泊酚組，住院時間長于右美托咪定組。更長的機械通氣時間與住院時間增大了肺部相關并發癥的發病風險，一項比較苯二氮類與非苯二氮類藥物對COPD 機械通氣患者的有效性和安全性研究發現，與非苯二氮類藥物比較，苯二氮類藥物可延長患者機械通氣時間和停藥后清醒時間，提高呼吸機相關性肺炎發生率[39]，與本課題組的研究結果較為一致。

在對譫妄不良反應的研究中，咪達唑侖組患者譫妄發生率較右美托咪定/丙泊酚組患者更高。相關研究發現，右美托咪定可改變腦脊液中去甲腎上腺素和乙酰膽堿水平[40]，提示譫妄的改善可能與右美托咪定對中樞神經系統的調節作用有關。雖然右美托咪定在減少機械通氣天數和譫妄發生方面表現較好，但其發生心動過緩風險也最大[38]。2020年的Meta分析認為，右美托咪定在安全性和有效性方面明顯優于咪達唑侖，是臨床上較為理想的鎮靜藥物，但要加強用藥期間發生心動過緩的不良反應監測[39]。本研究發現咪達唑侖作為苯二氮類藥物，其低血壓和心動過緩發生率均明顯低于右美托咪定/丙泊酚，說明其對心血管影響更小，具有較好的安全性。

本研究的優勢在于具有嚴格的納入和排除標準，以及全面的檢索策略，使得研究的可信度和普適性較高。然而，本研究也存在一定局限性，如研究間存在一定異質性、右美托咪定/丙泊酚組因丙泊酚文獻過少未做亞組分析等，這些因素可能影響了結果的準確性。

綜上所述，與右美托咪定/丙泊酚類藥物比較，咪達唑侖在有效性方面增加了患者的機械通氣時間和ICU住院時間，在安全性方面增加了譫妄、肺部并發癥的發生風險，但對心血管的影響更小。因此，在實際臨床應用中，應根據患者的具體情況和病情選擇合適的鎮靜藥物。