中藥通過調節Th17/Treg平衡干預胃癌的研究進展 Δ

尹嘉琪 ，黎麗群 ，謝 勝 （1.廣西中醫藥大學研究生學院，南寧 530001；.廣西中醫藥大學第一附屬醫院脾胃病科，南寧 530001）

胃癌（gastric cancer，GC）是最常見的惡性腫瘤之一，其早期癥狀的缺乏導致大多數患者被發現于中晚期且預后較差。據統計，2020年中國GC新發病例約48萬例，約占全球GC 新發病例的44%[1]。雖然針對GC 已采用包括手術、放療、化療和生物治療在內的綜合療法，但GC患者的5年生存率仍然很低，約為30.6%[2]。因此，深入探究治療GC安全有效的策略仍至關重要。輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）和調節性T 細胞（T regulatory cells，Treg）是CD4+T細胞的分化亞群。Th17/Treg的失衡可通過影響GC 細胞的清除以助于GC 細胞的免疫逃逸，從而影響患者的生存預后[3]。近年來，大量研究發現中藥通過調節Th17/Treg平衡改善GC的療效顯著。因此，Th17/Treg可能是中藥治療GC的重要靶點。基于此，筆者對中藥通過調節Th17/Treg平衡干預GC的作用規律進行了系統整理，以期為中藥防治GC提供依據。

1 Th17/Treg平衡與GC

1.1 Th17/Treg概述

Th17 和Treg 作為CD4+T 細胞的亞群可保持動態平衡以確保適當的免疫應答。轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）需與白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）共同誘導幼稚T細胞分化為Th17細胞[4]。TGF-β 與IL-6 的協同作用可促使轉錄因子維甲酸相關孤核受體γt（retinoic acid-related orphan receptor γt，RORγt）的水平高速上調，從而促進Th17 的分化[5]。Th17 可分泌特異性細胞因子IL-17。Treg 在轉錄因子叉狀頭/翅膀狀螺旋轉錄因子3（forkhead/winged helix transcription factor，Foxp3）的誘導下可維持其自身的分化水平，并可分泌IL-10和TGF-β以拮抗Th17[5]。Foxp3還可拮抗RORγt 的功能，從而抑制Th17 的分化[4]。故Th17和Treg可通過相互牽制維持動態平衡。

1.2 Th17/Treg在GC發生發展中的作用

Th17 和Treg 均與GC 關系密切。Xu 等[4]發現，GC患者外周血中Treg 及其相關因子（IL-10 和Foxp3）和Th17及其相關因子（RORγt、IL-17A和IL-6）的mRNA水平均明顯上調，提示GC患者存在Th17和Treg的過度激活。Meng 等[6]研究進一步表明，GC 組織中IL-6、IL-17、Foxp3和TGF-β1的mRNA和蛋白水平均顯著升高，且其在GC 晚期的表達水平均顯著高于GC 早期，并隨TNM分期呈上升趨勢，表明IL-6、TGF-β1、Foxp3、IL-17 可單獨或共同促進GC進展。Th17、Treg的過度激活促進GC進展的機制可能如下：Th17通過產生促炎細胞因子阻止腫瘤細胞的免疫監督，其分泌的IL-17 通過抑制腫瘤細胞凋亡和促進腫瘤血管生成等途徑促進腫瘤發生發展[3]。Treg對免疫反應的負向調節有助于腫瘤的免疫逃逸，其在腫瘤上的積累帶來了一定的抗腫瘤免疫障礙和免疫治療障礙[7]。然而，Treg還可通過IL-10依賴性途徑抑制Th17介導的炎癥反應，抑制炎-癌方向的轉化，從而發揮抗腫瘤作用；而Th17消除腫瘤細胞需依賴干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）的存在[3]。因此，Th17和Treg在GC中的促癌作用并非絕對的，其發揮抑制GC 生長的作用與特定的免疫微環境有關。

腫瘤微環境可以激活和誘導Th17 和Treg，Th17 和Treg 可隨著疾病進展在腫瘤微環境中不斷積累，導致GC 的Th17/Treg 失衡[8]，故Th17/Treg 失衡參與GC 的進展。研究發現，Th17/Treg比值在GC早期和晚期患者中均較健康人群明顯升高，GC 淋巴結轉移患者的Th17/Treg 比值也顯著升高[3，9]。但Th17/Treg 的高比值在GC晚期也可發生逆轉[6]。Zheng 等[10]發現，GC 切除術可誘導GC患者Th17/Treg平衡向Treg方向漂移，從而可能導致一定程度的免疫抑制狀態。因此，GC 及其術后均可能出現Th17/Treg的過度激活、Th17/Treg平衡向Th17或Treg過度漂移的變化。

2 中藥有效成分及中藥復方通過調節Th17/Treg平衡干預GC

2.1 中藥有效成分

齊墩果酸是一種存在于廣藿香、車前子、木通、茯苓、香加皮和虎杖等多種中藥中的五環三萜類化合物，對人胃癌SGC-7901、MGC-803、BGC-823細胞的生長具有抑制作用[11]。齊墩果酸治療GC 的作用機制與調控Th17/Treg平衡密切相關。Xu等[4]發現，齊墩果酸可通過上調miR-98-5p 的表達靶向下調IL-6 水平，從而下調Treg 和Th17 細胞的比例、Treg 相關因子（IL-10 和Foxp3）和Th17相關因子（RORγt、IL-17A和IL-6）mRNA的水平，促進GC患者組織中Th17/Treg平衡的恢復。這為齊墩果酸治療GC提供了重要的參考依據。

黃芪多糖是中藥黃芪內的葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖等單糖縮合而成的大分子化合物，可通過提高免疫水平、抑制增殖、誘導凋亡等途徑治療GC[12]。呂彩霞等[13]發現，未行抗癌治療的晚期GC 患者在給予高劑量黃芪多糖干預后，其外周血中CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+Foxp3+Treg 的比例以及IL-10、TGF-β1的水平均顯著降低，提示黃芪多糖可通過抑制Treg的過度激活，減少IL-10、TGF-β1的分泌，進而發揮改善GC 患者免疫抑制狀態、恢復GC患者免疫功能的作用。另有研究發現，黃芪多糖可調節豚鼠血清中Th17/Treg 的平衡[14]，因此尚可探究黃芪多糖對GC Th17分化的作用。

烏頭堿是存在于川烏、草烏、附子中的一種雙酯類生物堿，可通過促進凋亡、抑制增殖來抑制人胃癌MGC-803 細胞的生長[15]。動物實驗表明，高劑量烏頭堿可通過抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）/環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX2）信號通路降低GC 小鼠外周血及脾臟中CD4+CD25+Foxp3+Treg 的水平，從而發揮逆轉腫瘤免疫逃逸的作用；且能明顯延長GC 小鼠的生存期，達到延緩GC 進展的目的[16]。網絡藥理學預測烏頭有效成分在調節Th17的分化方面具有潛在作用[17]，故后續尚需探究烏頭堿對GC Th17分化的干預作用。

羽扇豆醇是一種存在于羽扇豆、鵝不食草、鹿藿等中藥中的三萜烯，可抑制GC的增殖、侵襲和轉移[18]。常山酮是中藥常山的主要活性成分，可抑制Th17 及其細胞因子異常升高導致的腫瘤進展[19]，是治療GC 的潛在有效成分[20]。實驗證實，羽扇豆醇和常山酮均可顯著降低GC 小鼠外周血、胸腺、脾臟、癌組織及癌旁組織中Treg 的比例和腫瘤質量，以及腫瘤組織中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的mRNA及蛋白水平[21]。由此推測，羽扇豆醇和常山酮可能通過抑制NFκB 信號通路下調Treg、IL-6、IL-10 和TNF-α 的水平，抑制Treg及其細胞因子的過度分化及其在GC組織的異常聚集，從而抑制Treg對GC免疫應答的負向調節作用，達到抑制GC組織生長的效果。

綜上，齊墩果酸可通過調控miR-98-5p 抑制GC Th17和Treg的過度激活；烏頭堿、羽扇豆醇和常山酮可分別通過抑制PGE2/COX2、NF-κB 信號通路抑制GC Treg的過度分化；黃芪多糖可通過抑制Treg及其轉錄因子和細胞因子的過度活化改善GC患者的免疫狀態。黃芪多糖、烏頭堿和常山酮等可調控Th17的分化，后續尚需挖掘出其對GC Th17 的干預作用，從而完善其對GC Th17/Treg的調控機制。

2.2 中藥復方

2.2.1 健脾益氣類復方

四君子湯由茯苓、白術、人參、甘草4味中藥組成，具有益氣健脾的功效。吳棠等[22]發現，四君子湯可顯著降低GC根治術后患者外周血中異常升高的RORγt、Foxp3水平，由此推測RORγt、Foxp3在表達水平降低后可抑制CD3+CD4+T 細胞向Th17、Treg 的過度分化，從而抑制Th17 分泌具有促腫瘤生長作用的IL-17，減輕Treg 對抗腫瘤免疫應答的干擾，進而改善GC 根治術后T 細胞的分化以及機體的免疫應答。

六君子湯加減方的組成包括人參、黃芪、白術、山藥、茯苓等，具有益氣健脾、燥濕化痰之功。章震等[23]發現，六君子湯加減方可顯著降低GC 術后患者外周血Th17/Treg 的比值，同時顯著提升免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgG 和IgM 的水平。這提示六君子湯加減方增強GC術后患者免疫功能的作用可能與其抑制Th17、Treg的過度激活以及調控Th17/Treg平衡有關。

八珍湯加減方由黃芪、熟地黃、白花蛇舌草、生牡蠣、麩炒白術等組成，全方共奏益胃健脾、雙補氣血之效。臨床試驗表明，經八珍湯加減方干預后，GC新輔助化療患者的Th17 比例及Th17/Treg 比值均顯著降低，Treg 比例及IgM、IgA 水平均顯著升高[24]。這提示八珍湯加減方可調節Th17 和Treg 細胞的分化平衡，促進Treg特定的抗腫瘤作用，抑制Th17的促瘤效應，從而維持GC化療后患者的免疫平衡狀態。

參苓白術散化裁方由黨參、黃芪、白術、茯苓、當歸等組成，諸藥共奏健脾益氣、滲濕止瀉之效。李華等[25]發現，參苓白術散化裁方可顯著降低GC 術后化療患者的Th17、Treg水平以及Th17/Treg比值，提示該方可抑制CD4+T細胞向Th17、Treg的過度分化，下調Th17/Treg比值，從而抑制Th17 的促腫瘤生長作用，改善GC 術后化療患者的免疫抑制狀態。

歸芪白術方是《普濟方》中的黃芪湯加白術化裁而成，具有健脾益氣、化瘀疏肝、潤腸通便的功效。研究表明，歸芪白術方含藥血清可抑制IL-17 的mRNA 和蛋白表達，并進一步抑制IL-17/NF-κB信號通路分泌IL-6，從而抑制幼稚T細胞在IL-6誘導下分化為Th17細胞，拮抗Th17 及IL-17 的促腫瘤生長作用，進而抑制胃癌MKN-45細胞的增殖與生長[26]。

2.2.2 健脾溫陽類復方

附子理中湯的組成包括炮附子、白術、人參、干姜和炙甘草，具有溫陽驅寒、補氣健脾之效。附子理中湯加減方由黃芪、半枝蓮、黨參、白花蛇舌草、白術、陳皮、熟附子、干姜和炙甘草組成，諸藥共奏溫中健脾、散寒止痛之效[27]。相關研究發現，經附子理中湯及其加減方干預后，GC術后化療患者的CD4+Th17比例顯著降低，Th17/Treg比值以及CD4+CD25+Treg比例上調，血清腫瘤標志物水平顯著降低，患者的近期療效顯著提升[27—28]。這提示附子理中湯及其加減方可逆轉GC 術后化療患者Th17/Treg的失衡，降低Th17水平以抑制其促瘤作用，提升Treg水平以促進其抗腫瘤作用，從而達到增效減毒的效果。

加味良附丸由良附丸化裁而成，其組成包括高良姜和香附等中藥，具有溫胃理氣之效。動物實驗表明，高、中、低劑量的加味良附丸均可明顯降低GC 裸鼠血清中IL-17 和TGF-β1的含量，其干預GC 的作用機制可能是削弱IL-17通過抑制凋亡途徑促進GC細胞增殖的作用，并抑制TGF-β1對Treg 的誘導分化作用，從而抑制Treg負向調節抗腫瘤免疫[29]。這提示加味良附丸可能通過調節IL-17、TGF-β1的表達水平調控Th17/Treg平衡。

新加良附顆粒由高良姜、香附和穿山龍組成，具有溫補脾胃、行氣活血之效。臨床試驗證實，新加良附顆粒聯合化療可顯著降低GC患者Treg細胞（CD4+CD25+Foxp3）的水平，并升高CD4+/CD8+T細胞比值，且新加良附顆粒聯合化療者Treg 水平的降低程度明顯優于僅接受化療者[30]。這提示新加良附顆粒可有效抑制Treg 的過度激活，從而抑制Treg對GC發展的促進作用。

陽和湯由熟地黃、麻黃、肉桂、鹿角膠、白芥子等組成，具有溫補和陽、散寒通滯之功。臨床研究表明，陽和湯可有效降低晚期GC 化療患者的Treg 比例及IL-10、TGF-β1的水平，從而抑制腫瘤相關巨噬細胞在IL-10 和TGF-β1等的作用下完成由促炎表型M1向免疫抑制表型M2 的過渡，逆轉腫瘤微環境的免疫抑制狀態，并提高GC患者近期化療的療效[31]。

通陽化氣湯加減方的組成包括黨參、白術、焦山楂、陳皮、砂仁等，具有補氣養血、健脾益氣之效。臨床試驗表明，晚期GC 患者經通陽化氣湯加減方聯合化療干預后，其血清中Th17/Treg 比值及腫瘤標志物水平均顯著低于僅接受化療者，其總體有效率、疾病控制率和生存率均顯著高于僅接受化療者[32]。這提示通陽化氣湯加減方對GC 化療患者的治療作用可能是通過降低Th17/Treg比值以促進Th17/Treg平衡軸的恢復，從而增強GC化療患者對抗腫瘤免疫的應答來實現的。

2.2.3 扶正祛邪類復方

健脾養胃方為臨床經驗方，其組成包括炙黃芪、黨參、炒白術、當歸、白芍、陳皮等，具有健脾扶正、祛邪消癥之功。臨床試驗證實，與僅接受新輔助化療的患者相比，健脾養胃方聯合新輔助化療可顯著降低患者GC 組織中具有增強Treg 免疫抑制功能的Tim3 蛋白水平和Foxp3 蛋白水平，同時降低IL-8 和IL-10 的mRNA 水平[33]。這表明健脾養胃方可能通過下調Tim3 蛋白的表達來抑制GC組織中Treg的過度激活和IL-8、IL-10等免疫抑制因子的分泌，從而促進機體的抗腫瘤免疫。

平消膠囊由郁金、馬錢子粉、仙鶴草、五靈脂、白礬等組成，具有通暢血脈、消散瘀滯、解熱鎮痛之效。吳瓊等[34]發現，平消膠囊可顯著降低晚期GC 化療患者的Th17和Treg比例、Th17/Treg比值、腫瘤標志物水平和化療的毒副反應發生率，且能延長患者的生存期，表明平消膠囊可通過抑制Th17的過度分化及由此引發的Treg反應性升高來維持晚期GC 化療患者的免疫穩態，從而增強患者對化療的耐受性，改善其生存預后。

復方斑蝥膠囊主要含斑蝥、刺五加、半枝蓮、黃芪、人參等中藥，具有益氣活血、化瘀通絡之效。劉霞等[35]發現，復方斑蝥膠囊可顯著降低GC化療患者的Th17和Treg比例、Th17/Treg比值、消化道癥狀發生率及腫瘤標志物水平，顯著增加總體生命質量評分。這表明復方斑蝥膠囊可通過抑制Th17、Treg 的過度分化，逆轉Th17/Treg的過度激活與失衡，從而達到治療GC的目的。

益氣清熱解毒方的組成包括太子參、白術、茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮等，具有健脾益氣、清瘀熱、除濕毒之效。馬東玉等[36]發現，晚期GC 患者經益氣清熱解毒方聯合化療干預后，其Th17 和Treg 比例、Th17/Treg 比值、IL-17和IL-10水平以及不良反應發生率均顯著降低，且均顯著低于僅接受化療者，并且生存質量評分顯著升高。這表明益氣清熱解毒方可抑制Th17和Treg的過度活化，減少IL-17 和IL-10 的分泌，從而發揮促進抗腫瘤免疫應答和抑制GC發展的作用。

胃積消是一種治療GC 的經驗方，由太子參、薏苡仁、白術、白花蛇舌草等組成，具有祛瘀血、化濁毒、健脾益氣之效。鐘祥壽等[37]發現，晚期GC 患者經胃積消聯合化療干預后，其髓源性抑制細胞、Treg及其分泌的IL-10 和TGF-β1水平，白細胞減少發生率和中重度胃腸道反應發生率均顯著降低，且低于僅接受化療者，同時客觀緩解率高于僅接受化療者，推測胃積消可能通過髓源性抑制細胞途徑抑制Treg 分泌具有促腫瘤生長作用的IL-10和TGF-β1，進而改善GC化療患者的免疫狀態并優化化療效果。

綜上，中藥復方可逆轉GC及術后化療中Th17/Treg的失衡，促進GC的抗腫瘤免疫應答，在GC術后化療中起到增效減毒的作用，并能改善患者的生存預后，其功效主要包括健脾益氣、健脾溫陽和化瘀解毒。

此外，中藥復方還可糾正GC癌前病變中Th17/Treg的失衡。益氣養陰解毒方的組成包括黃芪、黨參、熟地、山藥、山茱萸等。湯小芳等[38]發現，益氣養陰解毒方可下調GC 癌前病變大鼠RORγt mRNA 的表達，降低RORγt/Foxp3 比值以及IL-6、IL-17A 和TGF-β 水平，且GC癌前病變大鼠的胃黏膜異型增生在給藥后得以改善或逆轉，表明益氣養陰解毒方可通過調控轉錄因子和細胞因子修復Th17/Treg的失衡，從而抑制GC癌前病變的進一步發展。

3 總結與展望

GC 是較為常見的消化道惡性腫瘤，Th17/Treg的失衡參與了GC 的發生發展。GC 的手術治療以及化療對Th17/Treg的平衡也可能產生一定的影響。中藥及其復方可通過發揮健脾益氣、健脾溫陽以及化瘀解毒的功效來有效修復GC 癌前病變、GC 以及GC 術后化療Th17/Treg 的失衡。中藥調節Th17/Treg 平衡干預GC 的機制如下：（1）抑制轉錄因子RORγt 的表達，從而抑制Th17的分化及其細胞因子IL-17 的分泌，進而抑制GC 發展。（2）下調Treg 的轉錄因子Foxp3 的表達水平，抑制Treg及其細胞因子IL-10 和TGF-β 的分泌，逆轉Treg 對免疫功能的負向調節，從而促進GC 的抗腫瘤免疫應答；但Treg 可通過IL-10 依賴性途徑抑制Th17 介導的炎癥反應，通過逆轉炎-癌轉化發揮出抗腫瘤作用[3]，故在少部分研究中可表現為促進Treg的表達，因此尚需探究Treg在GC不同免疫微環境或不同腫瘤分期中的作用。（3）下調Th17/Treg 的異常高比例并抑制Th17 和Treg 的過度分化；少部分研究表現為上調Th17/Treg的比例，其原因可能是腫瘤分期、手術、化療等多種因素對GC Th17/Treg平衡可產生不同程度的影響，因此中藥對此具有不同的回調作用。由上可見，中藥回調GC Th17/Treg平衡具有多靶點、多途徑的特點。

中藥調節Th17/Treg 平衡干預GC 的研究尚存在不足：（1）基礎研究相對較少，故后續尚需開展大量基礎研究以完善相關作用機制；臨床研究尚需擴大樣本量，例如開展多中心的臨床研究。（2）目前單味中藥及其有效成分通過調節Th17/Treg平衡來改善GC的研究較少，這可能是因為GC 的病理機制相對復雜，單一中藥可能較難發揮出治療GC的最佳效果，而中藥復方具有針對GC復雜病機進行組方配伍的優勢，故針對中藥復方的研究較多。后續尚需開展更多針對單味中藥及其有效成分的研究。（3）部分研究僅局限于中藥及其復方對GC Treg或Th17的調控，后續研究應充分探究中藥對GC Treg和Th17 的共同調控作用。（4）目前初步發現中藥調節GC Th17、Treg的分化作用可能與抑制NF-κB信號通路密切相關，后續尚需挖掘出更多信號通路在其中的作用，為中藥防治GC的機制研究提供依據。