胃腸間質瘤靶向藥物伊馬替尼的個體化用藥管理中國專家共識 Δ

中國藥師協會精準藥學工作委員會，中國藥師協會腫瘤專科藥師分會，《胃腸間質瘤靶向藥物伊馬替尼的個體化用藥管理中國專家共識》編寫組

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化系統最常見的間葉源性腫瘤，其發病機制主要與基因突變有關，多數為KⅠT/PDGFRA基因突變[1]。隨著靶向治療藥物的研發上市到現在的廣泛應用，GIST 的治療已進入外科手術聯合靶向藥物治療的綜合模式。

伊馬替尼（imatinib，IM）（分子式為C29H31N7O，分子量為493.60）是一種小分子酪氨酸激酶選擇性抑制劑，其作用機制是通過占據包括KⅠT和PDGFRA在內的幾種酪氨酸激酶分子的三磷酸腺苷結合位點來阻止下游蛋白底物的磷酸化，以抑制腫瘤細胞增殖[2]。研究表明，超過80%的GIST 患者在使用IM 后取得了良好的臨床療效，GIST 患者的總生存時間（overall survival，OS）和無進展生存時間（progression-free survival，PFS）明顯延長，為GIST 患者帶來顯著的生存獲益[3]。IM 已成為復發轉移性或不可切除的GIST 的一線治療藥物，也是GIST術前治療及術后輔助治療的重要藥物之一。

然而IM 的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）參數存在顯著的個體間差異，GIST患者服用相同劑量的IM，其個體間穩態血漿藥物谷濃度（cmin）卻大不相同。研究表明，IM 的cmin與藥物效應密切相關，IM 體內藥物暴露量不足可能影響藥物治療效果[4]，導致耐藥發生或疾病進展；而過高的體內藥物暴露量可增加患者用藥不良反應發生風險。臨床聯用的多種藥物也可影響其體內代謝過程，進而影響IM 體內藥物暴露量[5]，而且部分患者因依從性不佳也可能導致體內藥物濃度的波動。因此，將IM的血藥濃度監測納入GIST患者的管理，并在治療期間和劑量調整后持續監測IM 的cmin非常有必要。此外，IM 療效與GIST 患者基因突變位點和類型密切相關。我國《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》（2022版）明確指出，對擬行IM治療的GIST患者，需進行基因檢測，以更好地指導GIST 靶向藥物治療[6]。隨著IM 在GIST患者中的廣泛應用，GIST患者生存期明顯延長，對GIST患者實行長期用藥管理有著非常重要的意義。

當前，我國醫療機構收治的GIST 患者數量正逐年遞增，但靶向藥物治療的整體療效和安全性仍有待提高，規范化、同質化、個體化藥物治療管理理念亟待加強。目前有關GIST 的專家共識內容多集中在GIST 的臨床診斷、治療等方面，對于IM 在GIST 患者中的個體化用藥管理，尤其是藥學監測及長期用藥管理尚未形成全面、系統的指導規范。因此，臨床經驗豐富的醫師和藥師共同合作，首次形成了IM用于GIST患者的個體化用藥管理規范專家共識。本共識的發布可進一步解決IM 在GIST 領域的規范化用藥問題，為醫師、藥師等醫療團隊成員提供指導性用藥參考，進而提高醫務人員對GIST 患者個體化藥物治療的管理質量，延長患者生存時間，改善患者生活質量。

1 共識制定方法

本共識由中國藥師協會精準藥學工作委員會與腫瘤專科藥師分會聯合發起，南昌大學第一附屬醫院聯合皖南醫學院第一附屬醫院、中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院、四川大學華西第二醫院作為共同牽頭單位，組織國內23 家醫院的56 名多學科醫藥專家編寫和審定，并在國際實踐指南注冊與透明化平臺完成注冊（注冊編號為PREPARE-2022CN809）。

本共識采用名義群體法，由多學科（臨床、藥學、循證）專家組成編寫組，采用線上和線下相結合的會議形式共同討論確定共識編寫大綱。其主要內容包括IM在GIST 患者中的臨床應用、藥學監測及長期用藥管理。編寫組針對大綱涉及內容進行系統檢索、分析、歸納，并根據我國現狀、臨床需求和研究證據制定相關共識。外審組也是由臨床實踐經驗豐富的多學科專家組成。采用德爾菲法問卷方式，開放收集專家的外審意見，并對意見進行整理、歸納、分析、反饋、修訂，最后由牽頭單位醫藥專家召開定稿會進行討論，并確立共識。

2 IM的臨床應用

IM 廣泛用于GIST 新輔助治療、手術切除后具有明顯復發風險的成人患者輔助治療、復發轉移性或不可切除患者的藥物治療。

2.1 適應證

IM 的適應證[7]包括：（1）用于KⅠT/PDGFRA突變的GIST新輔助治療（術前評估難以達到R0切除、手術風險高、腫瘤部位特殊，手術可能損害重要臟器功能、需要聯合臟器切除以及存在潛在破裂風險的GIST）；（2）用于KⅠT（CD117）陽性GIST 完全切除后具有明顯復發風險的成人患者的輔助治療[8]；（3）復發轉移性/不可切除GIST。

2.2 治療時機及療程

IM治療GIST的時機及療程[7，9]詳見表1。

表1 GIST患者IM治療時機及療程

2.3 用法用量

通常成人GIST 患者服用IM 劑量為400 mg/d，進餐時服用并飲水200 mL，以使胃腸道紊亂的風險降到最小。對于無法正常吞咽膠囊或片劑的患者，可將膠囊或片劑分散于水或蘋果汁中。使用片劑時，可將藥品分散于不含氣體的水或蘋果汁中（100 mg片約用50 mL，400 mg片約用200 mL），用勺子攪拌，待藥片崩解完全后立即服用[8]。患者在治療中如果未能獲得滿意的療效，且沒有出現嚴重的藥物不良反應，可以考慮將給藥劑量從400 mg/d增加到600～800 mg/d，用法為每日2 次，每次300～400 mg；若患者從本藥持續獲益，可持續接受本藥治療[6]。

特殊患者由于其特殊的生理病理等因素對IM 的PK存在影響，因此IM在特殊患者中的用法用量有所不同，詳見表2。

表2 特殊患者IM劑量調整推薦

3 藥學監測

IM為GIST患者提供了顯著的生存益處，然而其PK參數受多種因素影響，不同患者服用相同劑量IM 時其血藥濃度呈現顯著差異[11]，且GIST臨床特征與酪氨酸激酶基因外顯子位點的不同突變相關，可針對不同突變采取不同的藥物治療方案[12]。因此有必要開展IM 個體化給藥方案設計，實施TDM，以調整、優化其治療方案，提高IM療效和安全性。

3.1 IM治療方案設計

3.1.1 基本因素考量

（1）生理病理因素。需要考量的生理病理因素包括：①肝功能不全患者——IM主要經肝臟代謝，肝功能不全可影響IM 在體內的暴露，因此必要時需考慮調整給藥劑量[8]。②腎功能不全患者——IM 藥物排泄不經過腎臟，但腎功能不全可能影響患者IM體內的暴露[12]，因此，輕、中度腎功能損害GIST 患者服用IM 時應減少給藥劑量。有嚴重腎功能損害的患者應謹慎使用。③接受胃切除患者——手術切除后使用IM 輔助治療時應監測其血藥濃度，基于TDM 結果合理調整劑量[8，10]（見表2）。

（2）基因突變因素。大多數GIST是由KⅠT（約75%）或PDGFRA（10%～15%）基因的激活突變驅動的[13—14]，約10%～15%GIST患者缺乏酪氨酸激酶突變，被稱為野生型GIST[15]，IM 對GIST 的療效顯現需要KⅠT或PDGFRA突變的存在[16]，因此野生型GIST 患者使用更高劑量的IM 并不能增加獲益，反而可能引起嚴重不良反應，可選用舒尼替尼治療。

IM對于KⅠT外顯子11突變的GIST患者療效最好，而對于KⅠT外顯子9突變者療效較差。PDGFRA外顯子18 突變（包含D842V 突變）的GIST 患者通常對IM 無反應，此突變的患者接受阿伐替尼治療獲得的緩解率可達86%[17—18]，推薦選用阿伐替尼，詳見表3。

表3 基因突變因素

（3）藥物相互作用。IM 在肝內主要經細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4代謝[21]，因此，當IM與肝藥酶的誘導劑或抑制劑聯用時，可能對IM 的體內暴露量產生影響，造成由于代謝過快而降低療效或代謝減慢而產生毒性。IM 還可通過抑制藥物轉運體和代謝酶，影響環孢素、辛伐他汀、美托洛爾、對乙酰氨基酚、香豆素和左旋甲狀腺素等藥物的體內暴露量[8]（見表4）。

表4 IM藥物相互作用

（4）飲食對藥物的影響。高脂飲食可輕微降低IM的吸收，使其cmax和AUC 分別降低11%和7.4%，tmax延后1.5 h，但差異無統計學意義，食物與IM的生物利用度并無直接相關性[28]，但為了使胃腸道紊亂的風險降低到最小，建議進餐時服用IM。此外，葡萄柚（西柚）等食物可能升高IM血藥濃度，增加毒副作用，用藥期間應避免食用葡萄柚（西柚）及其制品[8]。

3.1.2 耐藥性

IM 耐藥仍然是目前的難題。對IM 的耐藥分為兩種：一種是原發性耐藥，即腫瘤在治療的前6個月內出現進展；另一種是繼發性耐藥，即初始IM治療有效，6個月后腫瘤出現進展[2]。據統計，約14%的GIST 患者對IM屬于原發性耐藥[29]，近50%的患者在2 年內出現繼發性耐藥[30]。對于GIST患者而言，最常見的KⅠT突變發生在外顯子11（約66%），而最常見的PDGFRA突變發生在外顯子18（5.6%）[15]，這些原發性突變相互排斥。然而，患者可能在同一基因上存在一個或多個突變，這主要是由于在治療過程中可能出現繼發性耐藥突變[31]。對IM 耐藥的GIST 患者其治療方案可能包括改用舒尼替尼、增加IM劑量和外科干預以限制進展速度[32]，但后兩者證據有限。美國FDA 批準舒尼替尼用于治療對IM 耐藥的GIST[33]。在耐藥后也可在IM 停用后再次使用IM 作為三線治療，但是不如作為三線治療的瑞戈非尼有效[34]。

3.1.3 藥物耐受性

雖然IM 通常耐受性良好，但也可能因藥物引起的不良反應需要減少劑量，甚至停藥。有研究者對長期服用IM（400 mg/d）的GIST 患者進行了隨訪和統計，發現在5年內約有16.5%的患者因IM導致的不良反應停藥，而需減少藥物劑量的患者比例則高達28.5%[35]，且這一現象在年齡較大的患者中更為明顯[36]。對IM 標準劑量方案（400 mg/d）不耐受的患者，可將400 mg分早晚兩次服用或將劑量減少至300 mg/d。國內一項研究顯示，對IM 400 mg/d 不耐受的GIST患者，300 mg/d的劑量也能實現足夠的血漿藥物濃度和良好的疾病控制，并且能減輕不良反應對患者的影響[37]。

3.1.4 藥物基因多態性

IM是外排轉運蛋白P-糖蛋白（由ABCB1編碼）和乳腺癌耐藥蛋白[breast cancer resistance protein，BCRP（由ABCG2編碼）]的底物。此外，包括有機陰離子轉運蛋白家族在內的其他轉運蛋白，如OATP1A2（由SLCO1A2編碼）也參與了IM 的轉運過程。IM 在肝內主要經CYP3A4和CYP3A5代謝為其活性代謝物CGP74588，具有高度多態性[21]。目前，對IM個體化治療的研究主要集中在藥物代謝酶和轉運體的遺傳多態性上[38]。

盡管研究者們針對藥物基因多態性（CYP3A5rs776746、ABCB1rs1045642、SLCO1B3rs4149117 和SLCO1A2rs4148978 等）對IM 代謝轉運的影響進行了大量研究[38—42]，然而仍存在不少爭議，因此目前暫無明確證據支持根據藥物基因多態性進行個體化劑量的調整。

3.1.5 其他

GIST 主要發生在60～65 歲的成年人中[43]，而60 歲以上的人由于代謝較慢，血藥濃度相對穩定[44]。有PK模型描述了IM 清除率和體重之間的正相關關系[45]。性別也被報道可影響IM的代謝：在相同的劑量下，女性患者的cmin顯著高于男性，產生這種現象的原因可能是男女之間體重指數、體表面積以及代謝水平的差異[46]，但是這種差異暫不足以說明不同性別之間劑量調整的必要性[47]。

3.2 TDM

3.2.1 TDM的必要性

GIST 患者服用相同初始劑量的IM 后，患者PK 參數均呈現較大個體間及個體內差異。中國人群的研究數據亦表明，GIST患者服用400 mg/d初始劑量的IM，患者間cmin差異可高達7.06 倍[48]。研究表明，IM 的臨床療效、不良反應發生風險與cmin等指標密切相關[49]，IM 的cmin維持在閾值以上的晚期GIST 患者其PFS 顯著長于cmin未達到閾值的患者[50]，且藥物暴露量不足也是導致IM 耐藥或疾病進展加快的重要原因；cmin與眶周和肢體水腫、貧血和皮疹等不良反應發生率相關，當患者服用IM引起嚴重不良反應時，應考慮是否因IM的cmin過高引起[20]。此外，IM 服藥依從性不佳是中國GIST 患者輔助治療中存在的一個顯著問題，且依從性不佳的患者cmin顯著低于依從性良好的患者[51]，通過TDM可監測患者用藥依從性問題，并及時干預。Lankheet等[52]的研究證明，在接受IM治療的GIST患者中通過TDM可使95%的患者達到足夠的治療血漿濃度，開展TDM可作為GIST患者調整劑量和評估藥物療效的重要參考指標之一，因此將IM的血藥濃度監測納入GIST患者的管理，并在治療期間和劑量調整后持續監測IM的cmin非常有必要。

3.2.2 分析技術

目前國內外對于IM濃度監測以液相色譜-串聯質譜（liquid chromatography tandem mass spectrometry，LCMS/MS）法的運用較為廣泛[53]。因LC-MS/MS兼具了液相色譜法良好的分離性能及串聯質譜法高靈敏度、高特異性的優勢，近年來已成為體內藥物定量分析的推薦方法，因此推薦有條件的醫療機構可采用LC-MS/MS法監測IM 血藥濃度[54]。此外，亦可采用高效液相色譜法或二維液相色譜法對人血漿中IM 的濃度進行定量監測[55—57]。

3.2.3 目標人群、監測指標和目標濃度

IM的TDM重點人群為[58]：（1）治療期間腫瘤進展的晚期GIST患者；（2）發生較嚴重不良反應需要進行劑量調整的GIST 患者；（3）合并使用與IM 具有潛在相互作用藥物的GIST患者；（4）伴肝腎功能損害的GIST患者；（5）服藥依從性差的GIST 患者；（6）接受胃切除的GIST患者。

cmin為反映IM臨床療效的重要監測指標。一項西方人群Ⅱ期臨床試驗的分析結果顯示，IM 的cmin可預測GIST患者的預后，其和療效之間關系密切[59]。此研究指出，不可切除或轉移性GIST 患者在治療29 d 后，IM 的cmin水平低于1 110 ng/mL 的GIST 患者其腫瘤進展時間（11.3 個月）顯著短于cmin水平高于該濃度的患者（大于30個月，P＜0.01），且客觀緩解率更低。

最新一項日本人群的真實世界研究表明，不可切除或復發的GIST 患者服藥3 個月后，IM 的cmin高于閾值917 ng/mL的患者相比未達到該閾值的患者PFS顯著延長（5.90年 vs.3.05年，P＝0.01），且IM的cmin水平與任何級別的不良事件密切相關，而1 283 ng/mL可能是預測3級或更高級別不良事件風險的一個臨界值[60]。

一項中國人群的研究表明，對于接受IM 輔助治療的高危GIST 患者，cmin低于1 100 ng/mL 與高危GIST 患者的無復發生存率無關，cmin低于1 100 ng/mL 并不影響高危GIST患者的預后[61]。中國人群的IM確切治療窗以及IM輔助治療GIST患者的治療窗還有待通過多中心、更大樣本的研究進一步明確。

研究表明，患者體內IM 游離谷濃度（fcmin）也與患者的臨床獲益相關，對IM 有應答者的fcmin顯著高于無應答者，且以fcmin20 ng/mL 作為截斷值時具有最佳的靈敏度（86%）和特異性（100%）[62]。盡管已有研究表明血漿IMfmin監測具有一定的臨床意義，但臨床對于是否檢測IMfmin的治療靶點濃度缺乏統一共識，且游離藥物濃度的測定相較于總濃度的測定需要更為復雜的處理方法，因此，推薦有檢測條件者可選擇監測血漿游離IM濃度，但不作為常規推薦。

3.2.4 監測時機和頻率

推薦GIST患者連續每日規律服用IM至少28 d后，于第29 天距離上一次服藥后22～26 h（下一劑次服藥前）采集外周靜脈血檢測cmin為最佳[59，63]，如出現嚴重不良反應則可盡早監測。推薦監測頻率為前3個月每個月監測1次，其后每3～6個月監測1次，隨后可根據患者實際情況適當延長監測周期[58]。

IM 口服生物利用度約為98%，幾乎完全吸收，半衰期為18～20 h[28]，其穩態血漿濃度應在持續給藥1 周左右達穩態[64]。然而，有研究顯示，在初次給藥28 d 后IM生物利用度下降約17%，3個月后下降約30%，導致相同給藥劑量下，血藥濃度逐漸降低[45]。因此，為保障對患者用藥的及時、有效干預，在每天口服1次的情況下，至少28 d后開始進行血藥濃度檢測，并于服藥前采樣[65]。

3.2.5 報告解讀

（1）解讀流程。在解讀報告時，應梳理好患者信息和用藥信息。首先排除采樣時間、樣品儲存、實驗分析操作等因素所致的異常結果，再根據患者生理病理狀態、聯合用藥情況、遺傳因素、飲食特點等，運用專業知識對檢測結果進行分析、提出用藥建議、出具解讀報告。

（2）解讀重點。出現如下情形應重點解讀：（1）cmin檢測值未達到閾值時；（2）監測結果處于目標范圍內，但發生較嚴重不良反應或臨床治療效果不理想時；（3）檢測結果超過實驗室警戒濃度或需要通過遺傳基因檢測來指導用藥時[66]。

3.2.6 個體化劑量調整

可基于群體藥代動力學（population pharmacokinetics，PPK）模型參考設計IM初始給藥劑量和調整給藥劑量，TDM 結果結合患者的臨床治療效果可作為綜合評估GIST 患者藥物劑量調整的重要參考指標之一。在臨床實踐中，由于各種原因可能導致患者未按照檢測cmin要求的時間點采血，患者監測到的是隨機血藥濃度，可考慮采用貝葉斯最大后驗法（maximum a posteriori，MAP）、經典貝葉斯MAP、基于消除常數的線性外推法等預測cmin[67]。對于達穩態后處于消除相的IM隨機血藥濃度，可通過校正公式將其換算為cmin，該公式換算的準確度為75.9%[68]。具體公式如下：

cmin，pred＝cmeasured×0.5（DI-TAD）/T

其中，cmin，pred表示預測的穩態血漿藥物谷濃度，cmeasured表示測得的隨機血藥濃度，DI 表示給藥時間間隔，TAD表示此次采血時間距離上次給藥的時間間隔，T表示IM的消除半衰期（T為18 h）。

但校正公式外推cmin存在一定誤差，且模型引導的用藥專業性較強、臨床推廣受限，目前經驗證的可靠模型尚較少，因此優先推薦患者進行cmin檢測以指導其劑量調整。如患者只測得隨機血藥濃度，可根據校正公式換算為cmin后再進行劑量調整。

在臨床實踐中，患者使用IM 后應綜合評估患者TDM 檢測結果是否達到閾值、患者服藥后的臨床獲益情況以及不良反應是否耐受等，再根據患者具體情況確定劑量調整方案，具體策略參見圖1。

圖1 IM劑量調整流程圖

4 GIST患者長期用藥管理

隨著IM在GIST患者中的廣泛應用，GIST患者生存期明顯延長，對GIST 患者實行長期用藥管理有著非常重要的意義[9]。定期隨訪、用藥指導等長期用藥管理工作的開展有利于提高患者生存質量，長期用藥管理方式包括門診隨訪、電話隨訪及微信隨訪等。臨床醫師與臨床藥師組成治療團隊，從不同專業角度充分發揮作用，醫師工作主要是疾病的診斷、評估、并發癥處理及治療方案的擬定，而臨床藥師則側重于關注患者的用藥全過程，評估藥物療效、監測不良反應、TDM咨詢、開展用藥科普以及對患者進行用藥教育等，提升患者用藥依從性，減少用藥風險。Zhou等[69]研究表明，加入GIST多學科醫療團隊（multidisciplinary team，MDT）的藥師可增加中國GIST 患者對IM 治療的依從性，提高IM 治療的有效性、安全性和經濟性，MDT可通過GIST門診、居家藥學服務以及線上藥學服務等其他方式進行IM長期用藥管理，對患者進行信息收集、用藥評估、用藥建議、用藥教育、隨訪指導并記錄文書。GIST患者IM長期用藥管理流程[70]可參考圖2。

圖2 GIST患者IM長期用藥管理流程圖

4.1 GIST專病門診

隨著GIST 診治技術的日漸成熟與發展，IM 為更多GIST 患者帶來顯著的生存獲益。該類藥物個體差異大、體內藥物濃度易受諸多因素影響，臨床決策較為復雜，建議開設GIST專病門診。GIST專病醫師聯合臨床藥師出診，優化患者診療模式；藥師可在GIST專病門診對服用IM的GIST患者進行IM用藥教育，準備IM用藥知識宣傳冊或海報，及時更新和宣教GIST 診治最新進展，提升患者對GIST 的認知、提高診治依從性，提供更加完善的藥學服務，改善患者就醫體驗。

4.1.1 信息收集

藥師應全面收集GIST患者的信息（表5），明確患者此次就診需求[70]。

表5 GIST患者信息收集內容

4.1.2 用藥評估

藥師可基于循證依據結合患者具體情況對患者使用IM的適應證、有效性、安全性、經濟性、依從性等方面進行評估與分析。藥師應重點關注GIST患者的治療需求，解決患者個體化用藥及其他合理用藥相關問題，具體評估內容見表6。

表6 GIST患者用藥評估內容

4.1.3 用藥建議

藥師應當對不適宜用藥提出調整建議。在本醫療機構內，藥師可通過協議處方權或與相關醫師溝通等方式調整治療方案。藥師應和GIST專病醫師就患者藥物調整進行溝通協商并形成一致意見。

4.1.4 用藥教育

（1）IM用藥教育的主要內容包括用法用量、用藥時機、用藥頻次、進食的影響，對相關注意事項、與食物的相互作用、藥品特殊儲存條件和可能發生的毒副作用及處理方法等的指導。在用藥期間，臨床應對患者用藥依從性進行評估，提醒患者服用IM期間需注意以下幾點：①每天固定時間服用藥物（推薦餐中服用）；②動態監測血常規及肝腎功能；③TDM的時間及頻率（參見“3.2.4”部分）；④有生育能力的婦女在用藥期間及停藥后至少15 d內需采取有效的避孕措施。此外，藥師還需對GIST患者進行人文關懷和心理疏導，為患者緩解因疾病導致的焦慮不安等情緒，幫助患者增強戰勝疾病的信心[72]。

（2）用藥教育文書記錄：記錄內容應包括但不限于患者基本信息，IM給藥方式、劑量、療程等，用藥教育的內容及依據、患者對用藥教育的結果是否理解并接受。藥師應簽名并標注用藥教育時間。可參見《GIST 患者IM用藥教育記錄表》[70]（圖3）。

圖3 GIST患者服用IM用藥教育記錄表示例

4.1.5 用藥隨訪指導

對于正在服用IM的GIST患者，醫療機構應建立完整的患者健康檔案，收集家庭住址、聯系方式、影像學檢查、手術信息、病理學診斷、原發腫瘤部位及基因檢測等信息，叮囑患者定期復查，醫師、藥師可根據患者隨訪細節評估IM 治療效果、調整用藥方案。隨訪信息詳見表7。

表7 GIST患者隨訪信息

4.1.6 文書管理

藥師提供GIST 門診藥學服務后應當書寫醫療文書，文書內容包括但不限于患者基本信息、健康信息、需求信息、用藥信息、相關主要檢查指標、用藥清單、用藥建議、用藥指導等，可參見《GIST 藥學門診工作記錄表》[70]（圖4）。

圖4 GIST患者藥學門診工作記錄表示例

4.2 居家藥學服務

對于服用IM 的特殊患者，如行動不便或語言溝通困難的患者可以采取居家藥學服務模式，藥師走入社區居民家庭，為患者提供個性化的藥學服務。對于合并使用多種藥物或反復就診的患者，藥師可協助居家患者整理和制作當前的用藥清單，了解居家患者用藥的依從性，參照“4.1.4”部分提供IM 及其他合用藥品的用藥教育及咨詢服務，并選擇個性化的方式對居家患者進行科普宣教；指導有需要的患者整理家庭藥箱，為居家患者進行效期藥品管理、藥品存放指導、藥品回收等服務，明確IM 的儲存條件（30 ℃以下保存），判斷是否存在有潛在相互作用的藥物并給出指導性建議，記錄患者自我監測和異常情況處理結果。藥師提供服務后，應請患者簡要復述藥師交代的事項，確保患者已準確理解。

藥師提供IM 居家藥學服務后，應及時記錄居家藥學服務相關內容。如藥師評估認為患者需調整用藥方案的，最終用藥方案應由主診醫師確認并簽字。若藥師幫助居家患者整理和制作了用藥清單，應當將整理后的用藥清單原件或副本提供給患者參照執行。記錄表格可參見《GIST患者居家藥學服務內容記錄表》[70]（圖5）。

圖5 GIST患者居家藥學服務內容記錄表示例

4.3 其他管理方式

為方便異地患者就醫，降低患者的就醫成本，患者可通過網絡、電話、微信、手機APP 等線上途徑進行IM用藥咨詢，藥師可通過線上途徑對服用IM的GIST患者進行用藥指導與管理[74]。使用網絡平臺及電話溝通時需遵守醫院及倫理委員會相關管理規定，注意患者信息及隱私安全。

4.4 IM不良反應管理

以足夠劑量持續給藥是取得良好療效的關鍵。IM通常耐受性良好，然而其也可導致嚴重的不良反應，且不同患者在服用IM 后出現的藥物不良反應也不盡相同。有研究顯示，約30%的患者因IM 導致的嚴重不良反應而減少劑量，約17%的患者甚至因此停藥，從而影響患者治療效果[38]。因此對于需要長期服用IM的GIST患者，對不良反應進行適當的管理是必要的。下述不良反應分級依據為美國國家癌癥研究所常見不良反應評價標準5.0版本。

4.4.1 水腫和體液潴留

IM相關的非血液學不良反應中最常見的是體液潴留。據統計，約70%服用IM 的患者可出現不同程度的水腫，主要發生在眶周和下肢，一般早晨較為明顯，活動后減輕[75]。其發生發展的機制尚不明確，一般認為與IM的靶點之一血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）的抑制所引起的真皮間質液穩態失衡有關[76—77]。大多數水腫不需要治療，但對于較嚴重的水腫，可限鹽攝入或使用利尿劑來進行對癥處理[78]。如出現嚴重的體液潴留，應停藥，待恢復正常后根據體液潴留的嚴重程度調整劑量。

4.4.2 胃腸道反應

胃腸道反應是GIST 患者服用IM 后常見的不良反應。其中，惡心發生率約為52.4%，腹瀉發生率約為44.9%，嘔吐發生率約為12.9%[79]。IM 導致的惡心在服藥后可持續數小時，在空腹服用IM時更常見，這可能由藥物刺激胃腸道后引起神經興奮，進而刺激嘔吐中樞引起[79]。對于輕中度（1～2級）胃腸道反應，不需要減少藥物劑量，但推薦IM 在飯后服用或與食物同服且飲食調整為清淡和易消化的食物[29，78]。如果出現較嚴重的胃腸道反應（3～4 級），可能需要減少藥物劑量甚至暫時停藥，當癥狀明顯改善，可以繼續維持原治療方案[80]。

4.4.3 肌肉骨骼不適

此類不良反應較為常見，在接受IM治療的GIST患者中發生率約為40%[75]，通常不嚴重，表現為肌肉痙攣或疼痛、骨痛和關節痛等。這些表現可能很大程度上與藥物影響骨骼和礦物質代謝有關。肌肉痙攣可以通過增加每日液體攝入和服用鈣、鎂補充劑等來緩解[80]。骨痛和關節痛可使用非甾體類抗炎藥來減輕[78]。

4.4.4 皮疹

在接受每日400 mg IM治療的GIST患者中，皮疹發生率約為35%（其中3～4級約占10%）[81]，女性患者更為常見[82]。有報告顯示，接受每日800 mg的患者皮疹發生率比接受每日400 mg的患者升高約11.6%[10]，這提示IM引起的皮疹具有劑量依賴性，但其發生發展的機制尚不明確，目前認為其可能與超敏反應無關，而是由其藥理作用引起的[79]。IM導致的皮疹通常發生在開始治療的1周內，最常表現為紅斑疹，前臂和軀干最突出[75]。輕中度皮疹患者可使用抗組胺藥緩解癥狀，對于反復發作的較嚴重皮疹（3 級及以上）應減少IM 劑量甚至停藥直到癥狀消退[79]。對于出現非常罕見的嚴重皮膚反應（如Stevens-Johnson 綜合征）的患者，應暫時中斷IM 治療。在這些嚴重病例中，患者可接受口服類固醇治療[82]。

4.4.5 血液毒性

IM 導致的血液毒性一般較輕，但也能引起較嚴重的貧血和中性粒細胞減少。據報道，約16.7%接受IM治療的GIST 患者可出現3～4 級貧血[83]。對于2 級及以上的貧血，應對措施根據貧血的原因而有所不同，因為GIST患者可能會因術前慢性胃腸道出血而導致缺鐵性貧血，或因術后維生素B12和葉酸吸收障礙而導致巨幼細胞性貧血。缺鐵性貧血患者可口服硫酸亞鐵，巨幼細胞性貧血患者可口服維生素B12和葉酸進行治療[77]。中性粒細胞減少在接受IM治療的GIST患者中較為常見，一般發生在治療開始后的6周內，通常較輕，無需采取措施。對于3 級及以上中性粒細胞減少（發生率約為7%）的患者可給予粒細胞集落刺激因子進行治療，同時暫停用藥。而反復出現3級及以上中性粒細胞減少的患者則可能需減少IM 劑量[79]。在接受IM 治療的GIST 患者中很少觀察到血小板減少的發生，對于1～2級的血小板減少，可維持原治療方案；而發生3級及以上血小板減少時可使用重組人促血小板生成素或白細胞介素11，同時暫停用藥，盡量避免使用阿司匹林等可能增加出血風險的藥物[79]。

4.4.6 乏力

乏力是IM 常見的不良反應，其發生可能與藥物引起5-羥色胺失調、促炎細胞因子生成和神經肌肉功能退化有關。服用IM 的晚期GIST 患者乏力發生率約為34.7%（通常為1～2級），無需特殊處理；而對于乏力≥3級者應積極給予對癥處理，同時進行適當鍛煉如瑜伽，并聯合物理治療如推拿按摩、針灸等；但對于出現腫瘤骨轉移、血小板減少、貧血、發熱或活動性感染等的患者，應謹慎治療，并輔以心理治療、營養支持等；對于嚴重乏力的患者可適當予以精神興奮類藥物如哌甲酯、莫達非尼等藥物治療[84]。

4.4.7 肝毒性

IM 的肝毒性應引起足夠重視，因為其可能導致肝功能衰竭甚至死亡[79]。約5.4%的GIST 患者在接受IM治療后出現異常的轉氨酶和膽紅素升高[79]，其中大部分患者轉氨酶僅輕度升高，此類患者無需進行特殊治療，但是應密切監測其肝功能。IM 所致肝毒性是可逆的，通常在用藥治療的前8周內出現，停止治療1～4周后恢復正常。膽紅素升高至正常值上限的3倍時，應中斷IM治療，直至指標恢復到正常值上限的1.5 倍以內。ALT和（或）AST 升高至正常值上限的5 倍時，應中斷IM 治療，直至恢復到正常值上限的2.5倍以內[8]。

4.4.8 心臟毒性

IM 所致的心臟不良反應并不常見，在GIST 的臨床治療中很少需要考慮，可能與IM 抑制非受體型酪氨酸激酶c-Abl相關[85]。據報道，接受IM治療的GIST患者心力衰竭的發生率為0.5%～1.7%，通常見于65 歲以上有心臟相關危險因素的老年人[85]。當患者在治療期間出現呼吸困難等癥狀時，可考慮進行心功能評估，仔細評估風險和獲益，并對患者進行密切隨訪[75]。

5 附則

5.1 共識制定利益聲明

共識專家和共識起草成員均要求填寫利益聲明表，所有作者均聲明不存在利益沖突。本共識獲中國藥師協會立項批準。

5.2 共識更新計劃

本共識計劃在2～3年間更新版本。

《胃腸間質瘤伊馬替尼個體化用藥管理中國專家共識》工作組

編寫組成員（按姓氏拼音排序）

陳萬一（重慶大學附屬腫瘤醫院）

丁海櫻（浙江省腫瘤醫院）

董 梅（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

董亞琳（西安交通大學第一附屬醫院）

方 羅（浙江省腫瘤醫院）

封宇飛（北京大學人民醫院）

高志冬（北京大學人民醫院）

韓 勇（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）

何義富（安徽省腫瘤醫院）

胡錦芳（南昌大學第一附屬醫院）

黃程輝（中南大學湘雅三醫院）

黃 華（復旦大學附屬腫瘤醫院）

李 剛（江蘇省腫瘤醫院）

李國飛（中國醫科大學附屬盛京醫院）

李國輝（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院）

李巖峰（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

欒家杰[皖南醫學院第一附屬醫院（弋磯山醫院）]

賴家駿（汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院）

揭志剛（南昌大學第一附屬醫院）

蔣微琴（浙江大學醫學院附屬第一醫院）

賈 貝（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院）

姜 帥（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

寇有為（中國醫科大學附屬盛京醫院）

黎軍和（南昌大學第一附屬醫院）

劉繼勇（復旦大學附屬腫瘤醫院）

樓 燕（浙江大學醫學院附屬第一醫院）

馬進安（中南大學湘雅二醫院）

彭洪薇（南昌大學第一附屬醫院）

曲宏巖（哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院）

沙衛紅（廣東省人民醫院）

孫 浩（重慶大學附屬腫瘤醫院）

孫學軍（西安交通大學第一附屬醫院）

孫言才（安徽省腫瘤醫院）

盛莉莉[皖南醫學院第一附屬醫院（弋磯山醫院）]

邰建東（吉林大學第一醫院）

萬相斌（河南省腫瘤醫院）

王相峰（吉林大學第一醫院樂群院區）

汪進國[皖南醫學院第一附屬醫院（弋磯山醫院）]

汪志凌（四川大學華西第二醫院）

王成鋒（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院）

魏繼福（江蘇省腫瘤醫院）

魏筱華（南昌大學第一附屬醫院）

肖洪濤（四川省腫瘤醫院）

顏 苗（中南大學湘雅二醫院）

燕 錦（四川省腫瘤醫院）

楊春艷[皖南醫學院第一附屬醫院（弋磯山醫院）]

曾英彤（廣東省人民醫院）

張伶俐（四川大學華西第二醫院）

張建偉（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院）

張 李（天津醫科大學腫瘤醫院）

張 鵬（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）

張 潔（天津醫科大學腫瘤醫院）

張文周（河南省腫瘤醫院）

肇麗梅（中國醫科大學附屬盛京醫院）

鄭錦坤（汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院）

左笑叢（中南大學湘雅三醫院）

外審組成員（按姓氏拼音排序）

曹 舫（西安長安醫院）

陳 琦（貴州省人民醫院）

陳文剛（皖南醫學院第二附屬醫院）

傅昌芳[中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）]

高 華（寧夏醫科大學總醫院）

黃 勇（皖南醫學院第二附屬醫院）

劉麗娟（江西省腫瘤醫院）

桑 冉（蚌埠醫學院第一附屬醫院）

蘇 方（蚌埠醫學院第一附屬醫院）

譚詩生（貴州省人民醫院）

王 磊（寧夏醫科大學總醫院）

王道榮（蘇北人民醫院）

楊建華（新疆醫科大學第一附屬醫院）

趙 征（陜西省腫瘤醫院）

張慧卿（江西省腫瘤醫院）

張 華（新疆醫科大學第一附屬醫院）

朱 華（蘇北人民醫院）

秘書組成員（按姓氏拼音排序）

伯貞艷（四川大學華西第二醫院）

孔 瀅（南昌大學第一附屬醫院）

柳 威（中南大學湘雅三醫院）

喬涌起（國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫學研究中心，中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院）

田 旭（吉林大學第一醫院樂群院區）

張智瑞[皖南醫學院第一附屬醫院（弋磯山醫院）]

執筆者

魏筱華（南昌大學第一附屬醫院）

孔 瀅（南昌大學第一附屬醫院）

劉 紅（南昌大學第一附屬醫院）

江學輝（泉州市第一醫院）

凱散爾·熱西提（南昌大學藥學院）

陳 旭（南昌大學藥學院）