丁苯酞膠囊聯合依達拉奉在自發性蛛網膜下腔出血術后CVS中的效果

張偉杰 張培峰

蛛網膜下腔出血是臨床多見的腦血管疾病，由于軟腦膜血管的破裂導致血液流入蛛網膜下腔的急性神經系統疾病，此為原發性（自發性），也是臨床最為多見的[1-2]。血管介入術是臨床常用的治療蛛網膜下腔出血的方法，由于術中可對腦血管造成一定的刺激，有50%～70%的患者術后容易發生腦血管痙攣（cerebralvasospasm，CVS），導致患者腦部血流灌注減少，引發腦梗死，對患者的生命造成極大的威脅[3-4]。依達拉奉是臨床常用的腦保護劑，可減少局部腦血流量，有效清除自由基，抑制脂質過氧化和氧化誘導的DNA 損傷來實現腦卒中的腦保護作用。丁苯酞則廣泛應用于缺血性腦卒中患者中，有改善神經功能的作用，2種藥物均可用于該疾病的治療，但其安全性、對患者微循環和腦組織灌注的影響不明確[5]。本研究將丁苯酞聯合依達拉奉治療方案用于2020 年2 月—2022 年2 月廣東省中山大學附屬汕頭醫院/汕頭市中心醫院收治的40 例患者中，探討其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年2 月—2022 年2 月廣東省中山大學附屬汕頭醫院/汕頭市中心醫院收治的80 例蛛網膜下腔出血術后CVS 患者。納入標準：（1）臨床確診為蛛網膜下腔出血并介入栓塞術治療。（2）術后符合《中國腦出血診治指南（2014）》[6]中對CVS 的診斷標準，入院后經數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）或CT 血管造影（computed tomography angiography，CTA）檢查被明確診斷為蛛網膜下腔出血性CVS。（3）對本研究內容知情并參與。排除標準：（1）合并嚴重全身疾病如動脈硬化、高血壓、糖尿病等。（2）對本研究用藥有禁忌證。（3）合并嚴重的肝腎功能不全。（4）伴有精神、意識障礙。（5）合并惡性腫瘤等疾病。（6）因各種原因不愿接受或不能配合者。按用藥方式分為2組，各40 例。研究組男性28 例，女性12 例；年齡36～75歲，平均（49.62±5.16）歲；出血原因：前交通動脈瘤11 例、后交通動脈瘤15 例、大腦中動脈瘤6 例、基底動脈段動脈瘤8 例；hunt-hess 分級：Ⅱ級12 例，Ⅲ級25 例，Ⅳ級3例。對照組男性26 例，女性14 例；年齡35～72 歲，平均（49.21±5.20）歲；出血原因：前交通動脈瘤10 例、后交通動脈瘤16 例、大腦中動脈瘤8 例、基底動脈段動脈瘤6 例；hunt-hess 分級：Ⅱ級10 例，Ⅲ級26 例，Ⅳ級4 例。2 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經廣東省中山大學附屬汕頭醫院/汕頭市中心醫院倫理委員會審查批準。

1.2 方法

2 組均行綜合治療，予以患者尼莫地平注射液（山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準字H20044762，規格：20 mL ：4 mg）靜脈注射，體質量70 kg 以下與血壓不穩定者，劑量為2.5 mL/h，可耐受且血壓穩定者，增至5 mL/h；70 kg 及以上者，初始劑量為5 mL/h，2 h 后可耐受者，增至10 mL/h，觀察用藥情況，出現不良反應時減少劑量或停止用藥；5～14 d 后，口服尼莫地平片劑（上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31020369，規格：20 mg），40 mg/次，6 次/d，共治療7 d。3H 療法：（1）擴容稀釋：根據個體情況，靜脈滴入NaCl 注射液（山東齊都藥業有限公司，國藥準字H37020764，規格：500 mL：4.5 g）或羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司，國藥準字H20103246，規格：500 mL：4.5 g），維持中心靜脈壓在8～12 mmH2O。（2）升壓：予鹽酸多巴胺（武漢久安藥業有限公司，國藥準字H42020915，規格：2 mL：20 mg）升壓治療，靜脈滴注，1 μg/（kg·min），逐漸增加至5～10 μg/（kg·min），直至20 μg/（kg·min）；升壓效果不佳者，可調整為去甲腎上腺素（西安利君制藥有限責任公司，國藥準字H61021666，規格：1 mL：2 mg），取本品1～2 mg 加入100 mL 生理鹽水中靜脈滴注，直至血壓升至所需水平后，調低滴注速度，以維持血壓范圍，將腦灌注壓維持在80～120 mmHg。（3）高滲鹽水療法：予以高滲鹽水（濃度為23.5%）滴注快速降低顱內壓。

對照組采用依達拉奉治療。依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20031342，規格：5 mL：10 mg），30 mg/次，2 次/d，加入適量生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30 min 內滴完，用藥14 d。

研究組采用依達拉奉聯合丁苯酞膠囊治療。在對照組基礎上加用丁苯酞膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，規格：0.1 g×24 粒/瓶）治療，0.2 g/次，4 次/d，用藥14 d。

1.3 觀察指標

（1）腦脊液紅細胞。在治療前、治療后7、14 d 分別對患者進行腦脊液細胞學檢查，采集患者腦脊液紅細胞數值。（2）神經功能。采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）、Barthel 指數對患者治療前、治療后7、14 d 的神經功能進行評估[7]。NIHSS 包括意識水平、眼球運動功能、上下肢運動、感覺、語言等項目，總分20 分，0～1 分：正常或近乎正常；＞1～4 分：輕度卒中/小卒中；＞4～15 分：中度卒中；＞15～20 分：中-重度卒中。Barthel 指數包括穿衣、吃飯、如廁等生活自理能力共10 項，每項分級在0～15 分，總分100 分，分數越高生活自理能力越強。（3）不良反應。觀察患者用藥后出現肝功能異常、皮膚反應、惡心嘔吐的情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（）表示，組內比較采用配對樣本均數t檢驗，組間比較采用獨立樣本均數t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療前后腦脊液紅細胞水平比較

2 組治療前腦脊液紅細胞計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組治療后7、14 d 腦脊液紅細胞計數逐漸降低，且研究組治療后7、14 d 腦脊液紅細胞計數均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 研究組與對照組治療前后腦脊液紅細胞水平比較（×1012/L，）

表1 研究組與對照組治療前后腦脊液紅細胞水平比較（×1012/L，）

注：與同組治療前比較，t研究組、對照組＝34.807、25.377，①P ＜0.05；與同組治療后7 d 比較，t研究組、對照組＝52.860、50.202，②P ＜0.05。

2.2 2 組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數比較

2 組治療前NIHSS 評分、Barthel 指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；2 組治療后7、14 d 的NIHSS 評分逐漸降低，Barthel 指數逐漸升高，且研究組治療后7、14 d的NIHSS 評分均低于對照組（P＜0.05）；治療后7、14 d的Barthel 指數均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組與對照組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數比較（分，）

表2 研究組與對照組治療前后NIHSS 評分、Barthel 指數比較（分，）

注：與同組治療前比較，NIHSS 評分：t研究組、對照組＝16.024、9.263，①P ＜0.05；Barthel 指數：t研究組、對照組＝21.703、17.083，①P ＜0.05；與同組治療后7 d 比較，NIHSS 評分：t研究組、對照組＝15.563、14.465，②P ＜0.05；Barthel 指數：t研究組、對照組＝6.215、3.253，②P ＜0.05。

2.3 2 組不良反應發生率比較

2 組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 研究組與對照組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

蛛網膜下腔出血術后CVS 是急性腦血管疾病術后較為常見并發癥，是指顱底動脈一支或多支血管平滑肌持續收縮，或血管損傷導致的管腔形態學變化，動脈造影表現為血管管腔狹窄，其主要臨床表現腦組織損傷，繼而發生偏癱、失語癥狀，并且顱內壓水平持續升高，腦血流量持續升高，致殘、致死率都較高。蛛網膜下腔出血性CVS 的發生機制較為復雜，研究顯示，CVS 的發生原因與蛛網膜下腔的崩解產物氧合血紅蛋白（oxyhemoglobin，OxyHb）有關，OxyHb 能夠產生活性氧，引起細胞膜的多元不飽和脂肪酸過氧化反應，脂肪酸過氧化反應會使血管平滑肌痙攣[8-9]。因此在術中對腦內血腫進行有效清除可在一定程度上緩解相關神經癥狀。除此之外，術后應用相關藥物治療也是很有必要的。尼莫地平對疾病有防治作用，可改善腦組織血液循環狀態，但長期用藥可導致血壓下降，增加腦神經損傷程度[10]。3H 療法為常用方案，包括擴容稀釋、升壓和高滲鹽水療法，但擴容稀釋對腦血流量改善作用不明顯，甚至降低腦組織氧供；升壓對氧供的改善作用可為擴容稀釋不良反應所對抗，防治CVS 證據不充分，藥物類型和劑量不明確；高滲鹽水治療輸液速度和時間未形成明確定論，且快速靜滴時，可有心力衰竭等不良反應，限制其臨床應用。依達拉奉是臨床應用廣泛的腦自由基清除劑，可顯著緩解CVS 的相關癥狀，其常用于腦梗死急性期的治療中，療程一般為10～14 d，可顯著改善腦部微循環，增加腦血流量，減輕缺血半暗帶的再灌注損傷；其外，還可減輕神經細胞和血管內皮細胞的氧化損傷。

本研究將其應用于對照組患者中，而研究組則在其基礎上加用丁苯酞膠囊，結果顯示，治療后7、14 d 腦脊液紅細胞計數逐漸降低，且研究組治療后7、14 d 腦脊液紅細胞計數均低于對照組（P＜0.05）；研究組治療后7、14 d 的NIHSS 評分均低于對照組（P＜0.05）；治療后7、14 d 的Barthel 指數均高于對照組（P＜0.05）。正常狀態下，腦脊液中無紅細胞，血腦屏障受損，可導致紅細胞自血管進入蛛網膜下腔，檢測腦脊液，可有紅細胞存在，其水平上升，提示顱內出血。由于蛛網膜下腔出血積聚，紅細胞一旦發生裂解會釋放大量的細胞因子、黏附分子及補體等炎癥介質，從而激活炎癥級聯反應，對腦膜和血管形成一定的刺激，所以引發CVS 等術后并發癥。本研究結果中顯示，研究組患者治療后腦脊液紅細胞計數更低，提示聯合依達拉奉、丁苯酞對于腦內積血清除效果優于對照組，患者的神經功能恢復情況優于對照組。丁苯酞的化學結構與芹菜籽中的左旋芹菜甲素相同，是經人工合成的一種消旋體，可降低鈣離子水平，對花生四神四烯酸及其代謝產物介導的生理病理過程有抑制作用，可解除CVS，具有較強的抗腦缺血作用，顯著改善腦能量代謝和缺血腦區的微循環和血流量；除此之外，還有抗腦血栓和抗血小板聚集作用，可阻斷半胱天冬酶-3 激活，降低神經細胞凋亡風險，對側支循環改善作用明顯，可增加病灶處血流灌注量，降低腦組織損傷程度，縮減受損面積；也可抑制氧化酶激活和脂質過氧化，對氧自由基形成同樣有抑制作用，可對神經元予以保護[11-12]。

綜上所述，在蛛網膜下腔出血術后CVS 中采用依達拉奉聯合丁苯酞可有效改善患者腦部血流灌注，改善患者神經功能，臨床效果顯著。