基于數(shù)據(jù)挖掘現(xiàn)代醫(yī)家治療乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的用藥規(guī)律分析*

辛 然 張 莉 苗 鑫 李 明

乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(Breast cancer-related lymphedema,BCRL)通常因手術(shù)、放療或者其他治療手段導(dǎo)致淋巴運輸能力受損,進而引發(fā)淋巴液在組織中積聚,導(dǎo)致手臂、肩部、頸部或軀干腫脹的一種慢性進行性疾病[1]。BCRL的發(fā)病率為20%～75%,其癥狀可見皮膚變色、手臂沉重、疼痛和肢體功能受損,給乳腺癌患者生理和心理造成長久傷害[2,3]。

BCRL的治療方法主要有壓力治療、藥物治療、綜合消腫療法、手術(shù)治療和其他保守療法[4]。隨著對BCRL治療的不斷深入,中醫(yī)藥干預(yù)措施逐漸顯現(xiàn)出多環(huán)節(jié)、多途徑的優(yōu)勢[5]。但是臨床實踐中,醫(yī)家辨證組方規(guī)律各有不同,其遣方用藥亦多有差異。本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V 2.5),對BCRL臨床研究的處方進行數(shù)據(jù)挖掘,分析其組方用藥規(guī)律,以期為BCRL的臨床治療提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源以“乳腺癌”“淋巴水腫”為檢索主題詞,在中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫進行檢索,選取與中醫(yī)藥相關(guān)的文獻。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①中藥治療BCRL的臨床試驗類文獻;②醫(yī)家臨床經(jīng)驗介紹類文獻。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①干預(yù)措施為外用中藥、中成藥、中藥注射劑;②綜述類文獻與理論探討類文獻。

1.4 中藥名稱規(guī)范參照《中華人民共和國藥典》[6]對中藥名稱進行規(guī)范。如“旱蓮、旱蓮草”統(tǒng)一為“墨旱蓮”,“薏米、薏仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”。藥物炮制方法不同則分別錄入,如“龍骨”“煅龍骨”分別錄入。

1.5 數(shù)據(jù)錄入經(jīng)篩選后,一名研究者將符合標(biāo)準(zhǔn)的方劑數(shù)據(jù)信息逐一錄入中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)(V 2.5);另一名研究者進行核查與修正,提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)中的“統(tǒng)計報表”模塊下的“基本信息統(tǒng)計”對錄入方劑藥物的頻次、四氣、五味及歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析。通過“數(shù)據(jù)分析”模塊下的“組方規(guī)律”與“新方分析”進行處方分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析本研究共納入治療BCRL的方劑72首,涉及中藥146味,排名前5位的中藥分別為黃芪、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、川芎,使用頻次前20位的中藥名稱及頻次整理成表。見表1。

表1 中藥名稱及頻次(前20位)

2.2 藥物歸經(jīng)及性味分析在平臺“統(tǒng)計報表”模塊中,對BCRL方劑藥物的四氣五味及歸經(jīng)進行統(tǒng)計分析。BCRL的方劑藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)為主,其次為脾經(jīng)、心經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)。藥物四氣的分布,溫性(42.07%)占比較高,其次為平性(29.02%)與寒性(23.65%);五味中甘味(36.95%)占比較高,其次為苦味(30.07%)和辛味(25.39%),酸、咸、澀味的藥物使用占比較少。見圖1。

圖1 藥物四氣五味及歸經(jīng)分布圖

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析法,使用平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“組方規(guī)律”分析功能,設(shè)置支持度個數(shù)分別為16、18、20、22,置信度均設(shè)置為0.7,不同支持度的網(wǎng)絡(luò)化展示見圖2。將支持度個數(shù)設(shè)置為20,置信度為0.7,選擇“用藥模式”得到常用藥物組合10組。見表2。選擇“用藥關(guān)聯(lián)”得到藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則6組。見表3。

圖2 BCRL方劑藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)化展示

表2 常用藥物組合及頻次

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及置信度

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析使用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法,通過平臺“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“新方分析”功能,根據(jù)方劑的數(shù)量,對數(shù)據(jù)進行預(yù)讀后,設(shè)置相關(guān)度為5,懲罰度為2,通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法提取核心組合5組,并演化出5個候選新方。見圖3,表4,表5。

圖3 候選新方網(wǎng)絡(luò)化展示

表4 新方聚類藥物核心組合

表5 熵聚類分析候選新方

3 討論

乳腺癌中醫(yī)稱為“乳巖”,是女性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。《醫(yī)宗金鑒》[7]云:“乳巖由肝脾兩傷,氣血凝結(jié)而成”,肝脾兩傷、氣滯血瘀是乳巖的病理基礎(chǔ),《校注婦人良方注釋》[8]中云:“若初起,內(nèi)結(jié)小核,或如鱉棋子,不赤不痛,積之歲月漸大,山巖崩破如熟石榴,或內(nèi)潰深洞”。BCRL患者的根源是乳腺癌,患側(cè)淋巴結(jié)是乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的主要途徑,伴隨病情進展,大量癌細(xì)胞阻塞腋窩淋巴管,阻礙上肢淋巴回流,導(dǎo)致水腫。手術(shù)是乳腺癌綜合治療的主要手段,上肢淋巴水腫是術(shù)后最為常見的并發(fā)癥,乳腺癌手術(shù)方式是影響B(tài)CRL發(fā)生的重要因素,相關(guān)研究表明前哨淋巴結(jié)活檢比腋窩淋巴結(jié)清掃患者BCRL的發(fā)病率高2～5倍[9]。

淋巴水腫屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)名稱,根據(jù)其臨床表現(xiàn),可將BCRL歸屬于“水腫”范疇。《素問·至真要大論》云:“諸濕腫滿,皆屬于脾”,脾氣虧虛,水濕泛溢,水腫因成。《諸病源候論》[10]中言:“四肢為諸陽之末,得陽氣而溫,而脾腎陽虛則水濕不得運化,積蓄成毒而為上肢腫脹”。乳腺癌手術(shù)多損傷局部經(jīng)絡(luò)及血脈,《金匱要略》云:“血不利則為水”,血脈瘀阻,凝滯不通,外溢則為水濕腫脹。綜上所述,BCRL的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果,現(xiàn)代醫(yī)家多從虛、瘀、痰、毒等角度治療此病,采用活血利水、補益脾腎、解毒祛濕等辨證施治方法。

本研究對72首治療BCRL的方劑進行分析,通過中醫(yī)傳承輔助平臺中藥物頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),前10位的中藥為黃芪、茯苓、白術(shù)、當(dāng)歸、川芎、桂枝、澤瀉、桑枝、赤芍、甘草。黃芪使用頻次最高,為現(xiàn)代醫(yī)家治療BCRL的常用藥物,《冷廬醫(yī)話》[11]中云:“黃芪實表,表虛則水聚皮里膜外而成腫脹,得黃芪以開通隧道,水被祛逐,脹自消矣”。現(xiàn)代研究表明,黃芪皂苷與黃芪黃酮是黃芪利水消腫的主要成分[12,13]。白術(shù)為健脾利濕之常用藥,《本草述校注》[14]言白術(shù)可:“利水道,上而皮毛,中而心胸,下而腰臍之間”。茯苓、澤瀉為利水消腫的常用藥,《長沙藥解》稱茯苓“氣鼓水脹皆靈效”,《本草新編》言澤瀉“長于利水”。黃芪與白術(shù)、茯苓、澤瀉常配伍應(yīng)用,可益氣健脾、利水消腫,《金匱要略》中防己茯苓湯與防己黃芪湯可辨證選用。當(dāng)歸可補血行血,《本草新編》[15]中云:“其性甚動,入之補氣藥中則補氣,入之補血藥中則補血”。川芎為血中之氣藥,《萬氏家傳痘疹心法》[16]言:“上行頭目,下行血海,通肝經(jīng),血中之氣藥也”。赤芍可活血利水,《本草述鉤元》[17]中云:“主治通順血脈……利膀胱大小腸及小便”。黃芪與當(dāng)歸、川芎、赤芍等配伍,可益氣活血,絡(luò)脈通則水腫消。桂枝溫通經(jīng)絡(luò),桑枝歸于上肢,可通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)濕,BCRL患者水腫的同時多伴上肢功能障礙,桂枝與桑枝合用既能利水消腫,又可通利關(guān)節(jié)。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析發(fā)現(xiàn),使用頻次前3的藥物組合為白術(shù)—茯苓、黃芪—茯苓、黃芪—桂枝。白術(shù)、茯苓為健脾祛濕的常用藥對,黃芪、茯苓為益氣利水的常用藥對。黃芪、白術(shù)、茯苓不僅可以益氣健脾祛濕治療淋巴水腫,還具有顯著的抗乳腺癌作用[18]。黃芪益氣,桂枝通陽,二者合用可擴張血管,改善末梢循環(huán)血供,從而促進肢體血液循環(huán),減輕淋巴水腫,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)二者可防治化療藥物引起的神經(jīng)毒性[19]。

根據(jù)熵聚類算法,演化出BCRL治療的5個候選新方。新方1由白芍、豬苓、路路通、水蛭、白術(shù)、茯苓組成,新方3由赤芍、川芎、紅花、桃仁、白術(shù)組成,此二方重在活血通絡(luò)、利水消腫,適用于瘀阻水停者;新方2由熟地黃、山萸肉、肉桂、附子、干姜、麻黃組成,可補腎助陽,適用于陽虛水停者;新方4由延胡索、王不留行、蒲公英、白花蛇舌草、莪術(shù)、三棱、半枝蓮組成,可清熱解毒、利濕通絡(luò),適用于濕熱毒邪偏盛者;新方5由黃芪、柴胡、半夏、桂枝組成,可健脾疏肝,適用于肝郁脾虛者。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明,BCRL病理生理學(xué)機制復(fù)雜,與淋巴瘀滯、慢性炎癥、脂肪組織沉淀和纖維化等密切相關(guān)[4],相關(guān)分子機制的探討亦取得一定的成果。VEGF-C在淋巴水腫中的作用已被廣泛研究,被認(rèn)為是在淋巴水腫治療方面一個很有前景的靶點[20]。在淋巴水腫患者的血清中脂聯(lián)素水平升高,相關(guān)研究表明脂聯(lián)素可改善淋巴水腫,可作為預(yù)防或治療淋巴管疾病的靶標(biāo)分子[21]。纖維化嚴(yán)重影響淋巴管的功能并且加重淋巴水腫,研究表明抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)信號傳導(dǎo)可增強淋巴管生成,其過表達(dá)會抑制淋巴側(cè)支的發(fā)展[22]。目前,對于中藥干預(yù)BCRL的分子機制報道較少。

綜上,本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺,應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析了72首治療BCRL方劑的用藥規(guī)律,總結(jié)歸納了現(xiàn)代醫(yī)家治療BCRL常用的配伍用藥規(guī)律。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析,挖掘出治療BCRL的藥物組合及新處方,為中藥干預(yù)BCRL提供用藥參考。BCRL的發(fā)展是一個惡性循環(huán)的進程,減輕水腫并改善患者癥狀是臨床醫(yī)生亟待解決的問題。中藥、針灸等干預(yù)手段治療BCRL的臨床報道較多,中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢亦逐漸顯現(xiàn),但是目前尚缺乏統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn),中醫(yī)藥減輕BCRL的機制探討較少,有關(guān)中藥治療BCRL的分子機制探索是未來研究的重點。