基于傾向匹配研究IL-6/IL-10 比值與重癥肺炎患者預后的關系

張云龍 宋曉飛 駱海霞 趙輝明 曹云云 胡春利

肺炎是呼吸道感染性疾病，病情嚴重時，可能危及患者生命［1-2］。重癥肺炎（severe pneumonia，SP）患者病情重，進展快，預后差，及時準確評估SP 患者預后，對指導治療尤其重要［3］。研究發現，免疫系統損傷相關的細胞因子與肺炎病情嚴重程度、預后關系緊密［4-5］。白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）是促炎因子，而白介素-10（interleukin-10， IL-10）是抗炎因子，IL-6/IL-10比值在感染性疾病中發揮調節作用［4，6］。但IL-6/IL-10比值是否可評估SP 患者預后尚不明確。本文利用傾向評分匹配法（propensity score matching， PSM）探究IL-6/IL-10 比值與SP 患者預后的關系，旨在為指導臨床治療SP、評估SP 患者預后提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5 月至2022 年6 月石家莊市人民醫院診治的肺炎患者550 例作為研究對象，其中SP 患者450 例為SP 組，輕癥肺炎患者100 例為輕癥組，納入同期體檢健康者100 例為健康組。SP組：年齡45～75 歲，平均（62.03±10.66）歲；男性286例，女性164 例。輕癥組：年齡45～75 歲，平均（61.48±10.53）歲；男性61 例，女性39 例。健康組：年齡45～75 歲，平均（60.74±10.36）歲；男性58 例，女性42 例。3 組對象年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①臨床癥狀、實驗室檢查和影像學檢查等提示肺炎者；②SP 組符合2019年美國胸科學會與美國感染病學會制定的關于SP 的診斷標準［7］（CURB-65 評分4～5 分），輕癥組CURB-65 評分1～3 分者；③檢查資料齊全者。排除標準：①合并庫欣綜合征、營養不良、多發性骨髓瘤或其他惡性腫瘤者；②伴有甲狀腺功能異常、燒傷、急性大失血者；③肺結核或伴有肺纖維化者；④膀胱破裂或患有急性尿路梗阻者；⑤失訪者；⑥妊娠期、哺乳期女性。本研究經本院倫理委員會批準（批準文號：2016-04879），且受試者本人/家屬知情同意。

1.3 方法

1.3.1 樣本收集 收集SP 組、輕癥組患者入院時、健康組體檢當日5 mL 外周血，靜置30 min，5 500 r/min離心5 min，分離血清，-80℃冰箱儲存。

1.3.2 酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）檢測血清IL-6、IL-10 水平 利用人IL-6 ELISA 試劑盒（廣州蕊特生物科技有限公司，111010）、人IL-10 ELISA 試劑盒（上海喬羽生物科技有限公司，QY-WR0066）配制IL-6、IL-10 的標準品溶液，取血清，用酶標儀（BMG 公司，CLARIOstar Plus）測定IL-6、IL-10 標準品溶液及待測血清在450 nm 處的吸光度，繪制IL-6、IL-10 的標準曲線，計算血清IL-6、IL-10 水平，并計算IL-6/IL-10 比值。

1.3.3 英國胸科協會改良肺炎（The British Thoracic Society improved the pneumonia score，CURB-65）評分評分標準［8］：年齡≥65 歲記1 分，舒張壓≤60 mmHg 或收縮壓＜90 mmHg 記1 分，呼吸頻率≥30 次/分記1 分，血尿素氮＞7 mmol/L 記1 分，意識模糊記1 分，總分值為0～5 分。

1.3.4 隨訪 所有SP 患者隨訪28 d。根據健康組體檢者IL-6/IL-10 比值的中位數（0.96），將SP 患者分為IL-6/IL-10 低比值組（IL-6/IL-10 比值＜0.96，76 例）和IL-6/IL-10 高比值組（IL-6/IL-10 比值≥0.96，374 例），比較兩組SP 患者的臨床指標及生存情況。

1.3.5 PSM 法 利用PMS 法，選取同期IL-6/IL-10低比值組、IL-6/IL-10 高比值組SP 患者，每例SP 患者分組的傾向評分通過本研究納入的年齡等所有變量的logistic 回歸分析所得，匹配后IL-6/IL-10 低比值組、IL-6/IL-10 高比值組各有75 例SP 患者進入模型。

1.4 觀察指標 收集SP 患者臨床資料，包括高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽紅素、低蛋白血癥、身體質量指數（body mass index，BMI）及重度高血壓、糖尿病、腎功能不全、吸煙史、應用抗菌藥物時間、心功能不全、機械通氣治療等資料。

1.5 統計學方法 應用SPSS 25.0 軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗，不符合正態分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制累積生存率曲線，Log-rank 法比較患者累積生存率的差異；Cox比例風險回歸模型分析SP 患者PMS 后預后的危險因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組對象IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 比值比較 3 組對象IL-6、IL-10 水平及IL-6/IL-10 比值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。SP 組患者血清IL-6、IL-10水平及IL-6/IL-10 比值高于輕癥組、健康組，差異均有統計學意義（P＜0.05），輕癥組血清IL-6、IL-10 水平及IL-6/IL-10 比值高于健康組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值比較[M（P25,P75）]

2.2 PSM 前IL-6/IL-10 低比值組SP 患者臨床資料及生存情況比較 與IL-6/IL-10 低比值組相比，IL-6/IL-10 高比值組患者應用抗菌藥物時間較長，行機械通氣治療、死亡比例較高，差異均有統計學意義（P＜0.05），年齡、性別、BMI、LDL、TG、HDL、TC、總膽紅素水平、低蛋白血癥及重度高血壓、糖尿病、腎功能不全、吸煙史、心功能不全比例差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 PSM前不同IL-6/IL-10比值SP患者臨床資料比較

2.3 PSM 后IL-6/IL-10低比值組和IL-6/IL-10高比值組SP 患者臨床資料比較 與IL-6/IL-10 低比值組相比，IL-6/IL-10 高比值組患者死亡比例較高，差異有統計學意義（P＜0.05），年齡、性別、BMI、LDL、TG、HDL、TC、總膽紅素水平、低蛋白血癥及重度高血壓、糖尿病、腎功能不全、吸煙史、心功能不全、應用抗菌藥物時間、行機械通氣治療比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 PSM后IL-6/IL-10低比值組和IL-6/IL-10高比值組SP患者臨床資料比較

2.4 生存曲線分析PMS 后IL-6/IL-10 比值與SP 患者預后的關系 Kaplan-Meier 生存分析顯示，SP 患者IL-6/IL-10 低比值組平均生存時間為27 d（95%CI：26.387～27.876），SP 患者IL-6/IL-10 高比值組平均生存時間23 d（95%CI：21.924～25.118），Log-rank 檢驗結果顯示，SP 患者IL-6/IL-10 低比值組與IL-6/IL-10 高比值組累積生存率比較，差異有統計學意義（χ2=17.251，P＜0.001）。見圖1。

圖1 PMS 后IL-6/IL-10 低比值組和IL-6/IL-10 高比值組生存曲線

2.5 不同預后SP患者臨床資料比較 與生存組相比，死亡組患者年齡、重度高血壓比例、IL-6/IL-10 高比值比例均更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.6 Cox 回歸分析PMS 后影響SP 患者預后的因素以SP 患者預后情況為因變量，表4 中單因素分析有差異的年齡、重度高血壓及IL-6/IL-10 比值為自變量進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示，IL-6/IL-10 比值是SP 患者預后的獨立危險因素，IL-6/IL-10 比值每增加1，患者28 d 內死亡的風險增加2.537 倍。見表5。

表5 Cox回歸分析PMS后影響SP患者預后的因素

3 討論

SP 是由病毒、細菌等各種病原體引發的一種肺實質性炎癥疾病，易引發患者發生臟器衰竭，甚至死亡［9］。SP 可使患者出現嚴重損傷，首先，病原菌侵入人體后可破壞肺間質細胞結構、功能，引發急性呼吸窘迫綜合征；其次，病原菌可造成機體免疫功能異常激活，長時間的異常激活狀態易損傷機體免疫功能，嚴重時可使患者發生多器官功能衰竭而死亡［3，10］。因此，尋找可快速評估SP 患者預后相關的標志物及方法，對及時調整治療方案，降低SP 患者病死率甚是重要。

肺炎與多種炎癥細胞及其分泌的細胞因子介導的炎癥反應、免疫損傷密切相關［11］。白細胞介素可調節免疫細胞增殖，參與免疫調節過程，其中促炎因子與抗炎因子在調控炎癥反應程度方面起重要作用［4，12-13］。IL-6 可促進T、B 細胞大量增殖，調節機體抗體分泌功能，使免疫失衡，破壞機體免疫功能；也可促進炎癥介質釋放，引發炎癥級聯放大效應，是判斷機體感染的重要指標［14-15］。IL-6 在SP 患者中呈高水平［16-17］。IL-10影響機體免疫應答，發揮抗炎作用［18-19］。促炎/抗炎細胞因子比值可反映機體炎癥反應程度。

本研究結果顯示，SP 患者血清IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 比值較高，與陳丹等［4］研究結果相似，提示IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 可能參與肺炎病情演變過程，可能是評估肺炎嚴重程度的潛在指標。機體感染病原菌后，IL-6、IL-10 應激性升高，病原體產生的內毒素及巨噬細胞受刺激后產生的白細胞介素-1β 等，也可進一步促進IL-6 分泌，造成IL-6/IL-10 比值升高。本研究以體檢健康者的IL-6/IL-10 比值中位數為界限，SP 患者IL-6/IL-10 高比值組死亡占比高于低比值組。研究顯示，IL-6 水平越高，SP 患者預后越差，IL-6 可作為評估SP 患者預后的輔助指標［17］。張玲琴等［20］研究發現，IL-10 在死亡的SP 患者中水平較高，具有預測SP 患者預后的潛在價值，與本研究結果類似，提示IL-6、IL-10均與SP 患者預后有關。為了避免混雜因素，本研究使用PSM 對IL-6/IL-10 比值以外的臨床參數進行1∶1配比，盡量消除抗菌藥物應用時間等指標對預后的影響。本研究結果顯示，PSM 后，IL-6/IL-10 高比值組患者死亡占比仍然高于低比值組，且經COX 回歸分析及生存曲線分析，發現IL-6/IL-10 比值是SP 患者入院28 d 死亡的獨立危險因素，提示應密切注意SP 患者的IL-6/IL-10 比值變化以改善患者預后。

綜上所述，SP 患者IL-6/IL-10 比值較高，經PMS后，發現IL-6/IL-10 比值是評估SP 患者預后的獨立危險因素。但本研究樣本數較少，收集的是患者入院時的血液，未動態分析IL-6/IL-10 比值變化與SP 患者預后的關系，結果可能存在一定偏倚，后期將擴大樣本，進行多中心、前瞻性研究，進一步驗證IL-6/IL-10 比值評估SP 患者預后的準確性。