官廖昊，朱燁青，劉琦

廈門市仙岳醫院，廈門醫學院附屬仙岳醫院，福建省精神醫學中心，福建省精神疾病臨床醫學研究中心，廈門 361012

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種常見的復雜的精神疾病，臨床癥狀豐富，終生患病率約為1%，嚴重影響患者生存質量[1-2]。在過去的幾十年里，盡管科研工作者付出了巨大努力，遺憾的是，至今精神分裂癥的確切病理機制仍尚未闡明。近年來，得益于神經影像學領域的飛速發展，靜息態功能磁共振技術因其較高的空間分辨率、無創等優勢，在探索精神分裂癥的發病機制方面已得到廣泛應用，為理解精神分裂癥患者的腦連接異常假說提供了大量的證據[3-5]。一項最近的研究通過基于坐標和影像統計圖的Meta 分析方法，發現精神分裂癥患者感覺運動皮層（包括中央后回、右側中央前回）、視覺皮層（包括右側枕中回）的局部一致性（ReHo）值顯著降低，而其默認網絡（包括內側額上回）的ReHo 值顯著增高，并且精神分裂癥患者病程越長，其右側中央后回/中央前回的ReHo值下降越明顯[6]。另一項多中心的研究結果表明感覺運動網絡內部、丘腦內部和紋狀體與腹側注意網絡之間功能連接減低，以及丘腦與大腦皮質之間的功能連接增加是精神分裂癥可重復的連接損傷模式[7]。

基于ReHo 和功能連接的方法已廣泛用于表征精神分裂癥患者時間序列和區域功能活動的相似性，但疾病是否會改變體素水平的全腦功能連接模式的相似性仍然不太清楚。探索全腦連接模式的相似性變化將為理解精神分裂癥腦功能連接異常提供更有說服力的證據。

最近，研究者開發了一種全腦功能連接相似性（functional connectivity homogeneity，FcHo）方法來分析基于體素水平的全腦功能連接模式的相似性，用于定位腦部疾病的功能異常[8]。與功能連接密度和功能連接強度方法相比，該方法通過直接測量特定體素與其鄰近26 個體素的全腦功能連接圖的相似性，而無需進行網絡閾值化。與計算時間序列相似性的ReHo 方法相比，FcHo 可以更好地識別具有高FcHo值的聯合皮層區域。此外，FcHo 已被用于探索抑郁癥、雙相情感障礙、偏頭痛等疾病的全腦功能連接模式異常[9-12]。

在本研究采用FcHo 方法以及基于種子點的靜息態功能連接分析方法以揭示精神分裂癥患者的異常全腦功能連接模式，并探索異常腦功能指標與臨床癥狀之間的關聯。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入的所有參與者均來自公開的UCLA 神經精神病學聯盟（CNP）數據集，數據可通過OpenfMRI 項目下載（https://openfmri.org/dataset/ds000030/）[13]。所有參與者均完成書面知情同意，并且獲得洛杉磯精神衛生部門的倫理批準（倫理編號：2023-KY-010）。采用陽性癥狀評估量表（SAPS）和陰性癥狀評估量表（SANS）[14]評估精神分裂癥患者的癥狀嚴重程度，同時計算每個癥狀維度的子量表分數。SAPS 包括幻覺、妄想、怪異行為和思維障礙等四個因子。SANS 包括情感平淡或遲鈍、思維貧乏、意志缺乏、快感缺失/社交障礙，以及注意障礙等五個因子。在所有參與者中，8 名參與者缺少磁共振成像數據，9 名參與者頭動過度（即在功能磁共振數據采集期間頭動平移＞3 mm 或旋轉角＞3°），1 名參與者在數據預處理的空間配準過程中存在錯誤，以上18 名參與者被排除在外。對剩余的115 名健康對照和47 名精神分裂癥患者的人口學變量特征進行比較，發現兩組被試在性別比例和年齡上存在明顯顯著差異。因此，采用自編的隨機抽取算法平衡兩組被試的人口學變量，具體步驟如下：首先從健康人組隨機抽取47 名被試，采用雙樣本t檢驗比較抽取的健康對照和精神分裂癥患者組的性別比例及年齡的差異，重復以上隨機抽取的過程10 萬次，得到10 萬個隨機抽樣且樣本量均為47 的健康對照樣本組合，最終將與病例組差異最小的健康對照組合作為最終分析的樣本。本研究最終納入47 名健康對照和47 名精神分裂癥患者。

1.2 影像學數據采集 所有參與者的頭部結構和功能磁共振成像數據均通過3.0T Siemens Trio 磁共振掃描儀采集。靜息態功能磁共振成像數據通過T2加權平面回波成像序列采集，掃描過程中參與者睜眼保持放松，期間不予任何刺激。具體掃描參數如下：重復時間=2 s，回波時間=30 ms，旋轉角度=90°，矩陣=64×64，視野范圍=192 mm，層厚=4 mm，共34 層，掃描時長為304 s。高分辨率T1結構像掃描參數如下：重復時間=1.9 s，回波時間=2.26 ms，視野范圍=250 mm，矩陣=256×256，矢狀位掃描，層厚=1 mm，共176 層。

1.3 影像學數據預處理 使用DPABI 軟件（http://rfmri.org/dpabi）[15]對所有圖像數據進行預處理，步驟如下：去除前10 個時間點的圖像、進行時間層及頭動校正（剔除頭動平移＞3 mm 或旋轉角＞3°的被試數據）、空間配準、體素大小重采樣至3 mm×3 mm×3 mm，之后采用全寬半高6 mm 的高斯核進行平滑，然后去除線性漂移、回歸去除包括Friston-24模型的頭動參數、腦白質信號和腦脊液信號在內的協變量，最后進行帶通濾波（0.01～0.1 Hz）。由于全局信號仍存在爭議，我們在初步分析步驟中并未進行全局信號回歸[16]。

然后對于每個被試，通過依次計算某特定體素的全腦功能連接模式和26 個鄰近體素的全腦功能連接模式的Kendall 和諧系數（Kendall's coefficient concordance，KCC）來度量該體素的FcHo 值（參見以下公式），最終獲得每個被試的全腦所有體素的FcHo 圖[8]。

注：Ri為全腦第i 個體素的秩和；=（（K+1）×N）/2 是Ri的平均值；N是給定體素及其臨近體素的數量（N=27）；K是全腦體素的數量。

采用雙尾雙樣本t檢驗，將性別、年齡以及頭動均值作為協變量，比較精神分裂癥和健康對照組之間的FcHo 圖，以揭示全腦功能連接模式相似性的差異。其次將組間比較存在顯著FcHo 差異的腦區作為種子點進行基于體素的全腦功能連接分析，計算種子點內體素的平均時間序列與全腦其余體素時間序列之間的皮爾遜相關系數，進行Fisher Z 轉換將相關系數轉換為Z值，同樣將性別、年齡以及頭動均值作為協變量，進行雙尾雙樣本t檢驗的，進一步確定與異常FcHo 腦區有關的功能連接。根據AAL3 圖譜確定差異腦區的位置和體素團塊大小。結果可視化采用BrainNet Viewer（v1.7）軟件（https://www.nitrc.org/projects/bnv/）。

1.4 統計方法 使用SPSS 20.0 比較兩組被試的性別、年齡以及頭動均值的差異。計量資料用獨立樣本t檢驗進行組間比較，并以表示；計數資料的組間差異用χ2檢驗進行比較，以例（%）表示。通過DPABI 軟件提取兩組之間差異腦區的平均FcHo 值、平均功能連接值與臨床資料進行Pearson 相關性分析。檢驗水準α=0.05，采用FDR 進行多重比較校正。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 精神分裂癥組與對照組的年齡、性別及頭動參數均值的差異均無統計學意義（P均＞0.01）。見表1。

表1 精神分裂癥組與健康對照組一般資料及臨床特征比較

2.2 精神分裂癥組與健康對照組FcHo 值差異顯著的腦區 精神分裂癥組相比對照組在靜息狀態下FcHo值顯著降低的腦區主要位于左側顳下回（延伸至顳中回）、右側枕中回（延伸至枕下回）。見表2、圖1。

圖1 精神分裂癥組較健康對照組比FcHo值顯著降低的腦區

表2 精神分裂癥組與健康對照組FcHo值差異顯著的腦區

2.3 精神分裂癥組與健康對照組功能連接差異顯著的腦區 通過基于種子點的全腦功能連接分析發現，與健康對照組相比，精神分裂患者組種子點1 與右側顳上回延伸至顳中回之間、種子點2 與雙側眶部額中回延伸至內側額上回區域之間的功能連接降低。見表3、圖2。

圖2 精神分裂癥組較健康對照組比功能連接顯著減少的腦區

表3 精神分裂癥組與健康對照組功能連接顯著降低的腦區

2.4 差異腦區FcHo 值及功能連接值與疾病嚴重程度的相關性 在精神分裂癥組中，本研究未發現任意差異腦區的FcHo 值以及功能連接與量表總分及各因子分存在顯著相關性（P均＞0.05）。見表4。

表4 精神分裂癥組差異腦區FcHo值及功能連接值與量表評分的相關性

3 討論

本研究采用FcHo 方法來探索精神分裂癥組和健康對照組之間基于體素水平的全腦功能連接模式的差異。與健康對照組相比，精神分裂癥組FcHo 值顯著降低的區域主要累及右側枕中回及枕下回、左側顳下回及顳中回等腦區。進一步通過基于種子點的功能連接分析發現精神分裂癥患者組左側顳下回顳中回與右側顳中回顳上回之間、右側枕中回枕下回與雙側眶部額中回內側額上回之間的功能連接較健康對照組相比顯著降低。

綜上所述，精神分裂癥患者初級視覺網絡與高級認知網絡之間以及高級網絡內部均存在功能異常，支持了自下而上的加工在精神分裂癥的病理機制中的作用，反映精神分裂癥可能是由于感知覺系統受到破壞而導致高級認知整合來自包括感知覺系統的信息失敗所致。但本研究仍需考慮以下局限性：①由于納入本研究的患者存在藥物使用和（或）長病程，因此本研究結果可能會受潛在混雜因素的影響，未來需對首次發病且未接受藥物治療的患者進行研究以進一步驗證本研究發現；②本研究中相對較少的樣本也可能會產生不穩定的結果，且由于缺乏其他獨立的數據集，暫時無法進行附加的外部驗證，未來需要在一個更大的樣本或多中心樣本中進行重復驗證。