1例阿來(lái)替尼致ALK陽(yáng)性NSCLC患者罕見(jiàn)不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù) Δ

杜中英 ，鄭兆紅 ，魏 亮 ，侯秋雨 （.青島市第八人民醫(yī)院藥學(xué)部，山東 青島 6600；.青島市第八人民醫(yī)院心胸外科，山東 青島 6600）

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是一種跨膜受體酪氨酸激酶，可在多種惡性腫瘤中發(fā)生變異或與其他癌基因融合，是腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)基因，5%～7%的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的ALK 為陽(yáng)性[1]。目前，治療ALK 陽(yáng)性NSCLC 的靶向藥物主要為ALK-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在我國(guó)已上市的ALKTKI包括克唑替尼（第一代），阿來(lái)替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼（第二代）以及勞拉替尼（第三代）5種藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，與克唑替尼相比，阿來(lái)替尼可顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展時(shí)間[2]，且經(jīng)濟(jì)性較好[3]。此外，《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南》也推薦阿來(lái)替尼為治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的首選藥物。該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）包括胃腸道反應(yīng)、水腫、肌痛、貧血、膽紅素升高、皮疹等[4]，臨床對(duì)這些ADR 已有充分的認(rèn)識(shí)，而胸腔積液和溶血性貧血是阿來(lái)替尼罕見(jiàn)且可能影響療效的ADR，臨床對(duì)其了解有限。目前僅有1篇國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了阿來(lái)替尼可致雙側(cè)胸腔積液[5]，8篇國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了阿來(lái)替尼可引起溶血性貧血[6―13]，而雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血尚未有報(bào)道。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例ALK陽(yáng)性NSCLC患者服用阿來(lái)替尼后，出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血的診療過(guò)程，并對(duì)其實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，旨在為阿來(lái)替尼的安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者男性，85歲，體重90 kg，身高186 cm，體表面積2.1 m2，2023年3月4日因“胸悶憋氣1周余”入青島市第八人民醫(yī)院。患者3個(gè)月前于本院行左肺下葉切除術(shù)，術(shù)后病理診斷為NSCLC pT1cN2M0 ⅢA期，組織基因檢測(cè)顯示ALK陽(yáng)性。根據(jù)2022版CSCO《非小細(xì)胞肺癌診療指南》推薦ⅢA期NSCLC術(shù)后：輔助化療±放療（Ⅰ級(jí)推薦）。該患者因年齡原因拒絕化療，尋求靶向藥物治療。臨床醫(yī)生結(jié)合EVIDENCE[14]和ADAURA[15]研究：表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變ⅢA期NSCLC 術(shù)后推薦埃克替尼或奧希替尼靶向治療，考慮ALK陽(yáng)性ⅢA期NSCLC患者術(shù)后輔助阿來(lái)替尼靶向治療可能獲益。與患者溝通后，患者同意使用阿來(lái)替尼。該患者于2022年12月20日開(kāi)始服用鹽酸阿來(lái)替尼膠囊600 mg，每天2 次，療程2 年，并被囑服藥期間規(guī)律復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT。入院輔助檢查胸部CT 示雙側(cè)胸腔積液并雙肺膨脹不全；胸部彩超示右側(cè)胸腔見(jiàn)8.5 cm 液性暗區(qū)，左側(cè)胸腔見(jiàn)2.1 cm 液性暗區(qū)；血紅蛋白80.00 g/L，總膽紅素56.50 μmol/L。該患者既往有糖尿病史2 余年，現(xiàn)服用鹽酸二甲雙胍緩釋片0.5 g，每天2次，血糖控制尚可；無(wú)食物藥物過(guò)敏史，無(wú)吸煙飲酒史，無(wú)其他不良嗜好。

入院診斷：（1）雙側(cè)胸腔積液；（2）貧血；（3）高膽紅素血癥；（4）左肺惡性腫瘤；（5）糖尿病。

2 ADR藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 阿來(lái)替尼與胸腔積液的相關(guān)性評(píng)價(jià)

2023年1月16日，患者服用阿來(lái)替尼26 d后胸部CT首次發(fā)現(xiàn)少量單側(cè)胸腔積液，未予特殊處理。2023 年3月4日，入院胸部CT示雙側(cè)胸腔積液并雙肺膨脹不全，入院全面檢查結(jié)果示心臟彩超和心電圖正常，肺部CT未見(jiàn)結(jié)核多形性病變和炎性病變，連續(xù)兩次胸腔積液病理提示未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，其他相關(guān)指標(biāo)檢查結(jié)果見(jiàn)表1（↑表示高于正常值，↓表示低于正常值）。臨床藥師根據(jù)《胸腔積液診斷中國(guó)專家共識(shí)》排除心力衰竭性胸腔積液、結(jié)核性胸腔積液、肺炎旁胸腔積液、惡性胸腔積液可能。同時(shí)，臨床藥師參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]，結(jié)合胸腔積液與阿來(lái)替尼使用時(shí)間的相關(guān)性，初步認(rèn)為胸腔積液可能是阿來(lái)替尼相關(guān)ADR，建議停用阿來(lái)替尼，臨床醫(yī)師采納建議。

表1 該患者相關(guān)指標(biāo)檢查結(jié)果

2023 年3 月28 日，患者門(mén)診復(fù)查胸部CT 示左側(cè)胸腔積液較前減少，右側(cè)胸腔積液吸收。臨床藥師按照《常見(jiàn)不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版》評(píng)估胸腔積液的不良反應(yīng)等級(jí)為1 級(jí)，建議阿來(lái)替尼減量至450 mg，每天2次，臨床醫(yī)生采納建議。

2023 年4 月18，患者因胸悶憋氣再次入院，復(fù)查胸部CT 示雙側(cè)胸腔積液較前增多，胸腔積液病理仍未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。臨床藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)[5]，考慮患者第一次使用阿來(lái)替尼后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，具有時(shí)間相關(guān)性，停藥后好轉(zhuǎn)，重新啟用阿來(lái)替尼后再次發(fā)生雙側(cè)胸腔積液，且胸腔積液病理未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，故排除惡性胸腔積液可能。臨床藥師依據(jù)諾氏評(píng)估量表[16]，得到該ADR評(píng)分為9 分（表2），判斷該患者的雙側(cè)胸腔積液與阿來(lái)替尼的相關(guān)性為“確定”。臨床藥師建議永久停用阿來(lái)替尼，臨床醫(yī)師采納建議。

表2 阿來(lái)替尼與胸腔積液、溶血性貧血的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 阿來(lái)替尼與溶血性貧血的相關(guān)性評(píng)價(jià)

2023 年2 月28 日，該患者服用阿來(lái)替尼68 d 后，總膽紅素升高至77.5 μmol/L（按CTCAE 5.0版分級(jí)為3級(jí)總膽紅素升高）、血紅蛋白降至92 g/L（按CTCAE 5.0 版分級(jí)為2級(jí)貧血），臨床醫(yī)生根據(jù)阿來(lái)替尼說(shuō)明書(shū)考慮可能為阿來(lái)替尼引起總膽紅素升高和貧血，建議加用熊去氧膽酸膠囊250 mg，每天2次。2023年3月4日，該患者因胸悶憋氣入院，入院后檢查貧血原因結(jié)果顯示維生素B12、葉酸、鐵蛋白、coombs（陰性）、特種蛋白均正常，排除缺鐵性貧血、維生素B12缺乏癥、葉酸缺乏癥，患者血紅蛋白降低、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比增高、乳酸脫氫酶增高、膽紅素增高，以間接膽紅素增高為主，符合溶血性貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)（部分相關(guān)指標(biāo)檢查結(jié)果見(jiàn)表1）。臨床藥師參考相關(guān)文獻(xiàn)[7―8]，同時(shí)結(jié)合阿來(lái)替尼與溶血性貧血時(shí)間的相關(guān)性，考慮可能為阿來(lái)替尼引起的溶血性貧血（推翻臨床醫(yī)生此前推測(cè)阿來(lái)替尼引起總膽紅素升高和貧血的結(jié)論）。臨床藥師建議若重新啟用阿來(lái)替尼則需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)患者的溶血性貧血指標(biāo)，臨床醫(yī)生采納建議。2023年3月28日，停用阿來(lái)替尼24 d后，該患者的溶血性貧血指標(biāo)改善，開(kāi)始減量服用阿來(lái)替尼450 mg，每天2次。2023年4月18日，復(fù)查再次出現(xiàn)溶血性貧血癥狀（圖1）。臨床藥師依據(jù)諾氏評(píng)估量表[16]，得到該ADR評(píng)分為9分（表2），判斷該患者的溶血性貧血與阿來(lái)替尼的相關(guān)性為“確定”。臨床藥師建議永久停用阿來(lái)替尼，臨床醫(yī)生采納建議。

圖1 患者血清中總膽紅素等指標(biāo)的變化趨勢(shì)

2.3 藥物相互作用

藥物相互作用會(huì)影響體內(nèi)代謝，ADR發(fā)生率也會(huì)因合用藥物而發(fā)生改變[17]。臨床藥師通過(guò)梳理該患者出現(xiàn)胸腔積液、溶血性貧血前的合并用藥情況，同時(shí)閱讀藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，均未提及二甲雙胍可引起胸腔積液和溶血性貧血，且該患者使用二甲雙胍已有2年余。此外筆者查閱文獻(xiàn)也尚未見(jiàn)有阿來(lái)替尼和二甲雙胍在體內(nèi)相互作用的報(bào)道，筆者進(jìn)一步從兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)推測(cè)，兩者不存在相互作用，因阿來(lái)替尼主要在肝臟內(nèi)代謝，細(xì)胞色素P450 3A4 是其代謝的主要酶，且大多數(shù)經(jīng)糞便排泄[18]，而二甲雙胍主要在小腸吸收，不被肝臟代謝，以原型從尿中排出[19]。但是兩者聯(lián)用時(shí)是否會(huì)存在體內(nèi)相互作用尚需進(jìn)一步探討。

2.4 患者隨訪

2023年5月8日，患者永久停用阿來(lái)替尼20 d后，臨床藥師隨訪結(jié)果顯示，該患者胸腔積液好轉(zhuǎn)，溶血性貧血的相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常（圖1）。臨床藥師與臨床醫(yī)生共同查閱文獻(xiàn)后，建議患者用藥更換為恩沙替尼，服用恩沙替尼3個(gè)月后，該患者未再出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液和溶血性貧血，提示患者出現(xiàn)的雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血與阿來(lái)替尼相關(guān)。

3 討論

3.1 阿來(lái)替尼致胸腔積液

阿來(lái)替尼致胸腔積液的報(bào)道較少，目前僅有Ulhoi等[5]報(bào)道了1 例56 歲男性Ⅵ期NSCLC 患者服用阿來(lái)替尼3個(gè)月后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，用藥更換為布加替尼后，胸腔積液消退，但該文未描述阿來(lái)替尼的具體用藥劑量，因此阿來(lái)替尼致胸腔積液是否存在劑量依賴效應(yīng)未知。本研究中，1 例ALK 陽(yáng)性NSCLC 患者服用阿來(lái)替尼26 d 后出現(xiàn)單側(cè)胸腔積液，72 d 后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液，且阿來(lái)替尼用藥劑量從600 mg，每天2次調(diào)整為450 mg，每天2 次后，仍發(fā)生雙側(cè)胸腔積液。這提示臨床在使用阿來(lái)替尼時(shí)需定期復(fù)查胸部CT，若患者在用藥期間出現(xiàn)呼吸困難、胸悶憋氣癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，在排除其他繼發(fā)因素后考慮為藥物引起胸腔積液時(shí)應(yīng)及時(shí)減量或停藥。目前針對(duì)使用ALK-TKI后出現(xiàn)胸腔積液，臨床一般建議更換為其他ALK-TKI[5]。阿來(lái)替尼引起胸腔積液的機(jī)制尚不清楚，尚需進(jìn)一步研究。

3.2 阿來(lái)替尼致溶血性貧血

溶血性貧血主要由紅細(xì)胞破裂引起[20]。溶血性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括——（1）血紅蛋白水平達(dá)貧血標(biāo)準(zhǔn)（成年男性血紅蛋白＜120 g/L，成年女性血紅蛋白＜110 g/L）。（2）至少符合以下一條：網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比＞4%或絕對(duì)值＞120×109L－1；結(jié)合珠蛋白＜100 mg/L；總膽紅素≥17.1 μmol/L（以非結(jié)合膽紅素升高為主）。（3）與服用藥物具有時(shí)間相關(guān)性[21]。本研究中，該患者服用阿來(lái)替尼26 d后出現(xiàn)總膽紅素升高（按CTCAE 5.0版分級(jí)為1 級(jí)總膽紅素升高），68 d 后血紅蛋白降至92 g/L（按CTCAE 5.0 版分級(jí)為2 級(jí)貧血），這與文獻(xiàn)報(bào)道的服用阿來(lái)替尼后出現(xiàn)溶血性貧血的中位時(shí)間為56（34～98）d 相符[9]。此外，3 期ALEX 研究表明，阿來(lái)替尼引起的貧血（20%）和高膽紅素血癥（15%）發(fā)生率較高，這也間接證實(shí)了阿來(lái)替尼可引起溶血性貧血[22]。這提示臨床在使用阿來(lái)替尼時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者的血液學(xué)指標(biāo)，及早發(fā)現(xiàn)異常，將有助于早期診斷和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化安全用藥管理，對(duì)于出現(xiàn)溶血性貧血的患者應(yīng)及時(shí)減量或停藥，停藥后可更換為其他ALK-TKI[5]。

目前，阿來(lái)替尼引起溶血性貧血的機(jī)制尚有爭(zhēng)議：Okumoto等[6]根據(jù)患者出現(xiàn)溶血性貧血具有逐漸進(jìn)展性貧血和血管外溶血特征，認(rèn)為溶血性貧血屬于免疫性自身抗體型溶血，其機(jī)制可能為通過(guò)脫靶多激酶抑制作用來(lái)干預(yù)B細(xì)胞活化，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答[23]。El Sayed[7]和Misawa[8]等根據(jù)患者的coombs（陰性），認(rèn)為溶血性貧血屬于非免疫性溶血性貧血，其機(jī)制可能與紅細(xì)胞氧化應(yīng)激有關(guān)，這與Gullapalli等[13]發(fā)現(xiàn)阿來(lái)替尼可誘導(dǎo)紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，導(dǎo)致棘細(xì)胞增多，紅細(xì)胞變形性降低，隨后發(fā)生溶血性貧血的觀點(diǎn)相符。而Dores等[9]則認(rèn)為，雖然患者coombs為陰性，但仍不能排除存在5%～10%免疫性溶血性貧血可能。綜上，阿來(lái)替尼引起溶血性貧血可能與之前報(bào)道的溶血性貧血特點(diǎn)不同，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，這可為其是否能使用糖皮質(zhì)激素治療提供依據(jù)。

4 結(jié)語(yǔ)

阿來(lái)替尼作為治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的一線藥物，雖然其耐受性良好，但在我國(guó)上市時(shí)間較短，臨床安全性數(shù)據(jù)相對(duì)缺乏。本文報(bào)道了1例ALK陽(yáng)性NSCLC患者服用阿來(lái)替尼后出現(xiàn)雙側(cè)胸腔積液并發(fā)溶血性貧血，臨床藥師參與了該患者的診治過(guò)程。在藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程中，臨床藥師密切監(jiān)測(cè)患者的胸部CT 和溶血性貧血指標(biāo)變化，協(xié)助臨床醫(yī)生制定個(gè)體化用藥方案，提高了患者用藥的安全性。但對(duì)于阿來(lái)替尼引起胸腔積液和溶血性貧血的具體機(jī)制尚不清楚，尤其是阿來(lái)替尼引起的溶血性貧血是免疫性溶血性貧血還是非免疫性溶血性貧血尚無(wú)法辨別。