阿司匹林對(duì)比其他抗凝劑預(yù)防骨科術(shù)后血栓栓塞有效性和安全性的Meta分析 Δ

王 佩 ，魏 萌 ，陶瑛瑛 ，趙宇蕾 ，王 靜 ，周 強(qiáng) （1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，南京 1000；.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南京 1000；.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科，南京 1000）

接受骨科手術(shù)[如全關(guān)節(jié)置換術(shù)（total joint arthroplasty，TJA）、創(chuàng)傷手術(shù)]的患者在沒有預(yù)防性措施的情況下，術(shù)后有超過35%的患者可能會(huì)發(fā)生深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE），若不及時(shí)診斷和治療，嚴(yán)重者可危及生命[1]。目前，臨床用于預(yù)防靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的抗凝劑包括華法林、低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）、直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC）和阿司匹林[2]。由于阿司匹林具有可及性更高、成本更低、更易給藥、藥代動(dòng)力學(xué)行為更易預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，而廣泛用于預(yù)防骨科術(shù)后VTE[3]。

2022年3月，VTE國(guó)際共識(shí)會(huì)議的指南建議骨科術(shù)后患者可采用阿司匹林預(yù)防VTE[4]。但同年的一項(xiàng)RCT認(rèn)為，與LMWH相比，使用阿司匹林的患者更易發(fā)生VTE，尤其是有癥狀的DVT[5]。而杜轄東等[6]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，骨科術(shù)后阿司匹林與LMWH 預(yù)防DVT 的有效性和安全性相似，但該研究納入文獻(xiàn)的時(shí)效性欠佳，且未比較阿司匹林與華法林或DOAC 的有效性和安全性。為此，本研究通過Meta分析的方法比較了阿司匹林與其他抗凝劑預(yù)防骨科術(shù)后血栓栓塞的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和隊(duì)列研究，語(yǔ)種為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的對(duì)象為骨科術(shù)后患者，手術(shù)類型不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者給予阿司匹林；對(duì)照組患者給予其他抗凝劑，包括華法林、DOAC（利伐沙班、達(dá)比加群等）和LMWH（依諾肝素、達(dá)肝素等）；用法用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的主要有效性結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后DVT發(fā)生率、術(shù)后PE 發(fā)生率；主要安全性結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后大出血發(fā)生率。次要有效性結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后手術(shù)部位感染發(fā)生率、全因死亡率；次要安全性結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后任何出血發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta 分析、個(gè)案分析、病例報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和會(huì)議摘要；（2）骨科創(chuàng)傷未手術(shù)患者；（3）無可使用結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（4）單臂研究；（5）數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Embase、Medline、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)。同時(shí)檢索未公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)和會(huì)議交流論文。英文檢索詞為“hip replacement”“knee replacement”“hip arthroplasty”“knee arthroplasty”“aspirin”“l(fā)ow molecular weight heparin”“direct oral anticoagulant”“Factor Ⅹa inhibitors”“enoxaparin”“rivaroxaban”“warfarin”“dabigatran”“venous thromboembolism”。中文檢索詞為“骨科手術(shù)”“髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”“膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”“阿司匹林”“低分子肝素”“直接口服抗凝藥”“Ⅹa因子抑制劑”“依諾肝素”“利伐沙班”“華法林”“達(dá)比加群”“靜脈血栓栓塞”。檢索時(shí)限為建庫(kù)起至2023年6月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2 位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則與第3 位研究者討論解決。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究類型、患者例數(shù)、手術(shù)類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)RCT 的質(zhì)量，包括隨機(jī)系列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)描述、結(jié)局指標(biāo)完整性、報(bào)告偏倚和其他偏倚來源，每項(xiàng)分為“低偏倚”“高偏倚”“不清楚”[7]。采用紐卡斯?fàn)?渥太華評(píng)分量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評(píng)價(jià)隊(duì)列研究的質(zhì)量，包括隊(duì)列的選擇（0～4分）、組間的可比性（0～2分）和結(jié)果的評(píng)估（0～3分）；7～9分為高質(zhì)量，＜7分為中低質(zhì)量[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。各研究間的異質(zhì)性采用I2判斷。若P＞0.05，I2＜50%，表示各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，需分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床和方法學(xué)異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與納入研究基本信息

初篩共獲得文獻(xiàn)3 619 篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和全文后，納入22篇文獻(xiàn)[5，9―29]，共計(jì)671 204例患者，包括試驗(yàn)組413 884 例，對(duì)照組257 320 例，其中9 篇為RCT[5，9，12，17，25―29]，13 篇為隊(duì)列研究[10―11，13―16，18―24]。結(jié)果見圖1、表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 RCT

7 項(xiàng)研究描述了隨機(jī)分組方法[5，9，12，17，25―26，29]，5 項(xiàng)研究報(bào)告了分配隱藏方案[12，17，25―26，29]，6 項(xiàng)研究對(duì)評(píng)估者實(shí)施盲法[5，9，12，17，25，29]，5 項(xiàng)研究對(duì)結(jié)局指標(biāo)判斷客觀[5，9，12，17，29]，3 項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)完整[25，27―28]，7 項(xiàng)研究未選擇性報(bào)告結(jié)果[5，9，17，25，27―29]，6項(xiàng)研究不存在其他偏倚來源[5，9，12，26，28―29]。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總圖

2.2.2 隊(duì)列研究

4 項(xiàng)研究為6 分[15，18―19，23]，為中低質(zhì)量研究；6 項(xiàng)研究為7 分[10，13，16，20―22]，3 項(xiàng)研究為8 分[11，14，24]，均為高質(zhì)量研究。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后DVT發(fā)生率

7項(xiàng)RCT報(bào)道了術(shù)后DVT發(fā)生率[5，17，25―29]，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P＝0.71，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者術(shù)后DVT發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR＝1.81，95%CI（1.36，2.40），P＜0.000 1]。9項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了術(shù)后DVT發(fā)生率[10，14―15，18―21，23―24]，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P＝0.14，I2＝35%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后DVT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.08，95%CI（0.97，1.19），P＝0.15]。結(jié)果見圖4。

圖4 術(shù)后DVT發(fā)生率的Meta分析森林圖

按對(duì)照組抗凝劑不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，RCT 中，使用LMWH 患者術(shù)后DVT 發(fā)生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）；隊(duì)列研究中，使用DOAC患者術(shù)后DVT 發(fā)生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 術(shù)后DVT發(fā)生率的亞組分析結(jié)果

2.3.2 術(shù)后PE發(fā)生率

4 項(xiàng)RCT 報(bào)道了術(shù)后PE 發(fā)生率[5，25―26，29]，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P＝0.24，I2＝29%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者術(shù)后PE發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR＝1.55，95%CI（1.01，2.40），P＝0.05]。7項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了術(shù)后PE發(fā)生率[10，14―15，19―21，24]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.003，I2＝70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后PE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.93，95%CI（0.68，1.26），P＝0.62]。結(jié)果見圖5。

圖5 術(shù)后PE發(fā)生率的Meta分析森林圖

按對(duì)照組抗凝劑不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，RCT中，使用LMWH患者術(shù)后PE發(fā)生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）；隊(duì)列研究中，使用DOAC患者術(shù)后PE 發(fā)生率顯著低于使用阿司匹林患者（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 術(shù)后PE發(fā)生率的亞組分析結(jié)果

2.3.3 術(shù)后大出血發(fā)生率

4 項(xiàng)RCT 報(bào)道了術(shù)后大出血發(fā)生率[5，25―26，29]，各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小（P＝0.49，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.98，95%CI（0.56，1.71），P＝0.95]。3 項(xiàng)隊(duì)列研究報(bào)道了術(shù)后大出血發(fā)生率[14，16，20]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后大出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝0.78，95%CI（0.48，1.26），P＝0.30]。結(jié)果見圖6。

圖6 術(shù)后大出血發(fā)生率的Meta分析森林圖

按對(duì)照組抗凝劑不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，無論是RCT還是隊(duì)列研究，使用阿司匹林患者與使用其他抗凝劑患者的術(shù)后大出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 術(shù)后大出血發(fā)生率的亞組分析結(jié)果

2.3.4 其他次要結(jié)局指標(biāo)

RCT 或隊(duì)列研究中兩組患者的術(shù)后手術(shù)部位感染發(fā)生率、全因死亡率以及RCT中術(shù)后任何出血發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；隊(duì)列研究中，試驗(yàn)組患者術(shù)后任何出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果見表5。

表5 其他次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

分別以本研究納入的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。逐一去除文獻(xiàn)后結(jié)果顯示，隊(duì)列研究中，排除Hood等[24]研究后，試驗(yàn)組患者術(shù)后DVT 發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR＝1.14，95%CI（1.02，1.28），P＝0.02]；其他結(jié)局指標(biāo)未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，提示本研究所得結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚分析

分別以本研究納入的各結(jié)局指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果顯示，各指標(biāo)的研究散點(diǎn)對(duì)稱性較好，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。結(jié)果見圖7（以術(shù)后DVT發(fā)生率為例，其他圖略）。

圖7 術(shù)后DVT發(fā)生率的倒漏斗圖

3 討論

《中國(guó)創(chuàng)傷骨科患者圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南（2021）》提出TJA 術(shù)后可采用阿司匹林預(yù)防VTE，但真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林單藥治療后的VTE發(fā)生率高于使用DOAC 或LMWH 者[30]。這提示阿司匹林在預(yù)防骨科術(shù)后血栓方面依據(jù)不足。

本研究結(jié)果顯示，RCT 中，兩組患者的術(shù)后大出血發(fā)生率、術(shù)后手術(shù)部位感染發(fā)生率、全因死亡率和術(shù)后任何出血發(fā)生率相似，但使用阿司匹林患者的術(shù)后DVT發(fā)生率、術(shù)后PE發(fā)生率均顯著高于使用其他抗凝劑者；隊(duì)列研究中，兩組患者的術(shù)后DVT發(fā)生率、術(shù)后PE發(fā)生率、術(shù)后大出血發(fā)生率、術(shù)后手術(shù)部位感染發(fā)生率和全因死亡率相似，但使用阿司匹林患者的術(shù)后任何出血發(fā)生率顯著低于使用其他抗凝劑者。雖然隊(duì)列研究提示使用阿司匹林患者與使用其他抗凝劑患者在骨科術(shù)后發(fā)生血栓事件方面無顯著差異，但RCT提示使用阿司匹林者發(fā)生率更高。郝明等[27]研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班與阿司匹林在TKA 術(shù)后DVT 發(fā)生率方面無顯著性差異，其主要原因可能是隨訪時(shí)間較短，樣本量較少；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，利伐沙班組患者的D-二聚體水平顯著低于阿司匹林組，提示利伐沙班的抗凝效果可能更佳。本研究亞組分析結(jié)果顯示，RCT中，使用阿司匹林患者的術(shù)后DVT發(fā)生率和術(shù)后PE發(fā)生率均顯著高于使用LMWH患者；隊(duì)列研究中，使用阿司匹林患者的術(shù)后DVT 發(fā)生率和術(shù)后PE 發(fā)生率顯著高于使用DOAC 患者；但無論是RCT 還是隊(duì)列研究，使用阿司匹林患者與使用其他抗凝劑患者的術(shù)后大出血發(fā)生率無顯著性差異。綜上提示，LMWH或DOAC 可減少骨科手術(shù)患者術(shù)后血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且與阿司匹林相比不會(huì)增加患者術(shù)后大出血和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

杜轄東等[6]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林與LMWH用于骨科術(shù)后預(yù)防VTE 的療效相似，這與本研究存在差異，其原因可能為該研究?jī)H納入了隊(duì)列研究。本研究中的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，阿司匹林用于骨科術(shù)后的DVT、PE和大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與其他抗凝劑相當(dāng)，術(shù)后任何出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低；RCT 結(jié)果顯示，阿司匹林與其他抗凝劑用于骨科術(shù)后的安全性相當(dāng)，但DVT、PE不及其他抗凝劑。

綜上所述，阿司匹林與其他抗凝劑預(yù)防骨科術(shù)后血栓栓塞的安全性相當(dāng)，但療效可能不及其他抗凝劑；骨科術(shù)后應(yīng)優(yōu)選其他抗凝劑預(yù)防VTE，需謹(jǐn)慎考慮阿司匹林。本研究的局限性為：（1）納入的RCT 較少；（2）藥物選擇、給藥劑量和持續(xù)時(shí)間均存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；（3）未進(jìn)行患者術(shù)后VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。故所得結(jié)論尚需更多大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。