腎臟不適當用藥對老年糖尿病患者衰弱的影響 Δ

楊婉瑩 ，周湘明 ，繆園園 ，趙云慧 ，王 麓 ，柯亭羽 ，班立麗 （.昆明醫科大學第二附屬醫院藥學部，昆明 65006；.昆明醫科大學第二附屬醫院內分泌科，昆明 65006）

糖尿病患者可因長期高血糖而引起腎臟損害，進而影響藥物代謝或排泄過程，最終導致藥物蓄積及不良反應的發生風險增加，因此對于腎功能異常的糖尿病患者，臨床在用藥時應特別注意根據腎功能水平調整劑量。腎臟不適當用藥（renally inappropriate medication，RIM）是指未根據腎功能水平調整劑量或未避免使用腎功能相關禁忌藥物的用藥。RIM 常與藥物不良反應、跌倒失能等臨床不良結局有關[1]。近年來，衰弱被認為是老年糖尿病患者的新興并發癥[2]，患者通常表現為對外部壓力的適應能力和對藥物的耐受性下降等，進而導致更高的急診科就診率、致殘率和病死率[3]。已有文獻證明，衰弱的危險因素包括年齡增長、營養不良、睡眠障礙和不合理用藥等[4]。而RIM是否與衰弱有直接關聯，目前尚未有明確結論。為此，本研究使用傾向性評分匹配法（propensity score matching，PSM）收集相關患者資料，探討了RIM 對老年糖尿病住院患者衰弱的影響，以期為促進老年糖尿病患者合理用藥、開展老年糖尿病衰弱預后管理提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

于云南省某三級甲等醫院的醫院信息系統中提取2022 年1－12 月入院的住院老年糖尿病患者的病歷資料。患者的納入標準為：（1）年齡≥65 歲；（2）診斷為糖尿病；（3）服用1 種以上藥物；（4）肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）≤60 mL/min。患者的排除標準為：（1）住院時間＜24 h者；（2）病歷信息存在缺項者；（3）采用姑息治療的臨終關懷者或不能完成量表評估者；（4）進行腎臟替代治療（透析或腎臟移植等）者。本研究方案已獲得醫院倫理委員會審核批準，批件號為審-PJ-科-2023-74。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集

收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、用藥情況、疾病診斷和實驗室檢查結果等。Ccr 依據Cockcroft-Gault 公式計算，Ccr＝[（140－年齡）×體重（kg）]/[0.818×Scr（μmol/L，Scr 指血肌酐）]×0.85（女性）；腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）采用CKD-EPI 公式，男性GFR＝141×（Scr/0.9）－0.411×（0.993）Age（Age 指年齡），女性GFR＝144×（Scr/0.7）－1.209×（0.993）Age。采用查爾森合并癥指數（Charlson comorbidity index，CCI）評定患者的共病情況；采用巴塞爾指數（Barthel index，BI）評定患者的日常生活能力。

1.2.2 RIM評估

根據2019 年版Beers 標準中的“不同腎功能水平應盡可能避免或減少使用劑量的藥物清單”篩查患者是否存在RIM，清單內容包括心血管系統用藥、中樞神經系統用藥、腸胃用藥、抗菌藥物和降尿酸藥物5 類系統下的22 種藥物[5]。每當納入患者的醫囑或處方中出現該清單中的藥物時，本研究將其判斷為發生1次RIM。

1.2.3 衰弱評估

根據漢化版衰弱指數量表（FRAIL 量表）評估患者的衰弱狀態，該量表經其他學者檢查，信效度較好[6]，故本研究未重復進行信效度檢驗。FRAIL 量表內容包括能否感知疲勞、體重是否減輕、是否患有5種以上慢性疾病、平地行走是否受限和上樓活動是否受限5個條目，患者回答“是”記1分，“否”記0分，總分0～5分；0～2分為無衰弱，3～5分為衰弱。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。PSM 過程利用SPSS 的PSM 擴展程序實現，通過標準化差值（standardized difference）評價均衡性。采用單因素分析和多因素條件Logistic回歸模型分析RIM對老年糖尿病患者衰弱的影響。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 患者一般資料

本研究共提取到老年糖尿病患者病歷資料1 201份，根據上述納入與排除標準，最終納入367例患者，其基本特征見表1。

表1 患者的基本特征（n＝367）

2.2 納入患者的RIM狀況

存在RIM 的80 例患者累計發生86 例次RIM，涉及的藥物分別是螺內酯（82.56%）、利伐沙班（13.95%）和加巴噴丁（3.49%），詳見表2。

表2 納入患者發生RIM的情況及風險防范建議

2.3 PSM結果

2.3.1 RIM分組及PSM前后兩組患者的混雜因素比較

根據是否存在RIM 將患者分為試驗組（存在RIM，n＝80）和對照組（不存在RIM，n＝287）。兩組患者在用藥數量、伴隨疾病（心力衰竭）、BI、CCI和衰弱情況等方面比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 PSM前后兩組患者的混雜因素的比較結果

為保證暴露因素和結局的關系不受干擾，本研究使用PSM 法控制混雜因素。將用藥數量、伴隨疾病（心力衰竭）、BI和CCI設為協變量，卡鉗值設為0.1，采用無放回1∶1最近鄰匹配法進行匹配。結果顯示，有68對患者匹配成功。匹配后，試驗組患者的衰弱發生率為77.94%，對照組為27.94%，兩組比較差異仍有統計學意義（P＜0.05），但其余混雜因素比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3.2 PSM的均衡效果評價

PSM 可有效降低混雜效應，但需要通過均衡性檢驗，才能說明結果真實可靠。標準化差值＜0.1時，表明均衡性較好[7]。PSM 后，兩組患者用藥數量的標準化差值由0.668 變為0.030、伴隨疾病（心力衰竭）由0.470 變為0.034、BI由0.362變為0.096、CCI由0.459變為0.113，提示上述PSM通過均衡性檢驗，分組均衡性較好。

2.4 納入患者衰弱與RIM的關聯性分析

PSM后，Logistic回歸分析結果顯示，試驗組患者發生衰弱的風險是對照組的2.789 倍[β＝1.026，比值比（odds ratio，OR）＝2.789，95%置信區間（confidence interval，CI）為1.652～4.711，P＜0.001]。根據文獻[8―10]，本研究對年齡、性別、用藥數量、伴隨疾病（心力衰竭、糖尿病腎病、高血壓）、吸煙、飲酒等混雜因素進行變量校正（模型1），結果顯示，當上述因素不變時，試驗組患者發生衰弱的風險是對照組的3.463 倍（β＝1.242，OR＝3.463，95%CI 為1.783～6.727，P＜0.001）。考慮到本研究的病例特點，本研究又選擇“2.3.1”項下的用藥數量、伴隨疾病（心力衰竭）、CCI、BI等混雜因素進行變量校正（模型2），結果顯示，當這些因素取值不變時，試驗組患者發生衰弱的風險是對照組的3.118 倍（β＝1.137，OR＝3.118，95%CI 為1.758～5.530，P＜0.001）。結果見表4。

表4 衰弱與RIM的關聯性分析結果

3 討論

近年來有研究表明，老年糖尿病患者發生衰弱的風險是非糖尿病老年人群的1.6 倍[11]，且伴發衰弱的老年糖尿病患者更易發生胰島素抵抗，以及炎癥細胞因子和糖基化終產物增多[12]；此外，衰弱的發生還與多種不良結局顯著相關，如糖尿病相關微血管疾病、眼病和腎臟疾病等[8]。因此，盡早篩查和識別衰弱發生的危險因素，對避免或延緩老年糖尿病患者衰弱進程有著重要作用。Zeng 等[9]調查結果顯示，社區老年糖尿病患者的衰弱發生率為22.7%；張培等[10]研究也顯示，住院老年糖尿病患者的衰弱發生率高達30.52%。本研究對某三級甲等醫院367 例老年糖尿病患者進行評估后發現，衰弱患者有121例，發生率為32.97%，略高于既往研究結果，筆者推測原因可能是本研究納入的對象均為Ccr≤60 mL/min的老年糖尿病患者，而腎功能水平較低的老年糖尿病患者通常發生衰弱的風險更高[13]。

本研究納入的367 例老年糖尿病患者中，RIM 的發生率為21.80%。Wang 等[14]既往研究報告，老年糖尿病腎病患者的RIM 發生率為12.7%。本研究RIM 發生率偏高的原因可能是未納入透析治療的老年糖尿病患者，而透析治療會減少藥物暴露[15]。本次RIM 涉及的藥物主要是螺內酯和利伐沙班，兩藥均是臨床常用藥物，其主要風險分別是高血鉀和血栓栓塞，尤其是腎功能不全患者使用時風險更高。本研究存在RIM 的80 例患者中，有4例患者（5.00%）發生高血鉀，7例患者（8.75%）發生血小板計數異常，18例患者（22.50%）發生凝血酶原時間延長。糖尿病腎病和心力衰竭均是糖尿病的嚴重并發癥，三者可形成惡性循環，從而導致心腎復合終點事件的發生或進展[16]。因此，臨床用藥時應充分考慮上述藥物的安全性和有效性，定期監測血鉀和腎功能水平等，合理選擇藥物，并及時調整劑量。

本研究還發現，與對照組患者（不存在RIM）相比，試驗組患者（存在RIM）衰弱發生率更高（P＜0.001）。既往研究發現，不合理用藥情況可升高老年患者衰弱的發生率[17]，而腎功能下降是老年糖尿病患者衰弱的主要影響因素[18]，RIM 又與患者腎功能水平密切相關[19]。但目前研究尚未能直接揭示RIM 與老年糖尿病患者衰弱的關系，且多數為臨床觀察性研究[12，14]，容易受到混雜因素和選擇偏倚的影響，可能導致高估或低估暴露因素對觀察結局的影響。本研究運用PSM 對混雜因素進行控制，以達到試驗組和對照組的組間均衡，能相對客觀準確地證實RIM是老年糖尿病患者衰弱的獨立危險因素。

綜上所述，RIM是老年糖尿病住院患者衰弱的危險因素，可考慮將其增補為早期識別和篩查老年糖尿病患者衰弱的一項指標。由于本研究是單中心研究，存在樣本量較少等局限，今后可在多中心收集更多患者數據開展關于RIM暴露時長與衰弱發生之間的關系，以及RIM對不同衰弱程度影響的研究，以期為老年糖尿病患者衰弱的預后管理和合理用藥提供參考。

（致謝：感謝昆明醫科大學第二附屬醫院藥學部和內分泌科李珂佳、張艷、時儷滿、周忠梅在倫理審查、項目資助及數據收集過程中給予的大力支持和專業指導。）