首發精神分裂癥腸道微生態與其精神病藥物療效的關系分析

吳澤斐（江西省贛州市第三人民醫院,江西 贛州 341000）

精神分裂癥[1]是一種嚴重的慢性精神障礙，具體病理機制尚不明確，臨床主要表現為妄想、語言紊亂、緊張癥或出現幻覺等行為，不僅對患者健康造成影響，而且還會對其家庭關系及個人獨立性的正常發展產生不利影響。人體腸道微生態是一個龐大且復雜的系統，微生物為人體提供了如短鏈脂肪酸、膽汁酸和吲哚衍生物等多種代謝物質，并通過代謝產物對人體不同器官和組織在更大范圍內產生影響[2]。既往研究[3-5]顯示，精神分裂癥患者的部分腸道菌種比例和多樣性與健康者存有明顯差異，其水平與患者學習記憶障礙、精神亢進等分裂癥樣行為的嚴重程度相關。目前，臨床上針對首發精神分裂癥患者腸道微生態的研究尚不深入。本項研究旨在對精神分裂癥患者腸道內的微生物種群進行序列分析，以此來深入探討腸道微生態特征水平與治療藥物療效之間的關系，從而為臨床診斷和治療提供有力的參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月-2022年8月我院收治的83例精神分裂癥患者，依據治療藥物的不同將其分為A組（利培酮，n=25）、B組（阿立哌唑，n=31）和C組（奧氮平，n=27），以治療效果分為有效組（n=65）和無效組（n=18）。所有患者臨床資料如表1、表2所示，其差異均不具有統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審批通過。納入標準：①年齡≥18周歲；②符合《美國精神障礙診斷與統計手冊第四版（DSM-Ⅳ）》[6]中對精神分裂癥患者的診斷標準，且既往無相關發病史；③無酒精、咖啡因或尼古丁等精神活性物質依賴或濫用患者。排除標準：①血常規檢查異常患者；②存在諸如甲狀腺疾病或糖尿病影響腸道菌群穩定性的患者；③合并有其他精神類疾病患者。

表1 A、B和C三組臨床資料對比

表2 有效組和無效組臨床資料對比

1.2 方法 A組患者給予利培酮（1mg/片）治療，初始劑量1mg/d，分兩次服用，后續最高服用劑量不超過6mg/d；B組患者給予阿立哌唑（10mg/片）治療，初始劑量10mg/d，1次/d；C組患者給予奧氮平（5mg/片）治療，初始劑量10mg/d，1次/d，后續根據患者具體病情調整至5-20mg/d。三組均連續治療4個月。

1.3 觀察指標 ①療效評價。基于陽性與陰性癥狀量表（PANSS）[7]評分，由2名經驗豐富的副主任醫師于治療前后評估三組患者的臨床療效。該量表包括陽性癥狀、陰性癥狀和病理學癥狀三個方面，總分30-210分，得分越高，表明癥狀越嚴重。PANSS減分率＞75%記為痊愈；50%≤PANSS減分率≤75%記為效果明顯；25%≤PANSS減分率＜50%記為一般有效；PANSS減分率＜25%記為無效。PANSS減分率=（治療前PANSS評分-治療后PANSS評分）/治療前PANSS評分×100%。②腸道菌群檢測。分別采集患者治療前后的新鮮糞便50mL，并置于無菌采便盒內，在4h內存放在-20℃冷凍室里等待后續檢測。首先對待測樣本進行總DNA的提取，接著對總DNA的濃度及純度進行精確的測定，用1%瓊脂糖凝膠電泳技術檢測該DNA的完整性。本研究檢測的片段主要為細菌的16S rRNA基因中的V3可變區，同時擴增DNA構建測序文庫，并使用NextSeq CN500型基因測序儀對其進行測序。對原始序列進行優化處理，以此獲得高質量序列，并以97%核苷酸序列的相似性將序列聚類成可操作的分裂單元，最終借助Green-Gene數據庫對其進行詳細的物質信息注釋。基于門、屬兩個水平上的序列數，將各物質豐度合理歸到同一數量級，并對相同數量級的細菌相對豐度值進行計算評估。

1.4 統計學方法 采用SPSS21.0統計軟件處理數據，數據符合正態性，計量資料用均數±標準差（）來進行統計描述，行t檢驗或方差分析；計數資料采用率[n(%)]表示，行χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A、B、C三組患者的臨床療效比較 三組患者的臨床總有效率進行相互比較，差異不具有統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 A、B、C三組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2 治療前后患者腸道菌群結構變化 在門、屬水平上，有效組與無效組患者治療前的各腸道菌群的相對豐度比較，結果顯示差異不具有統計學意義（P＞0.05）；在門水平上，有效組變形菌門、梭桿菌門和放線菌門的相對豐度較治療前顯著降低，且降低幅度大于無效組，差異具有統計學意義（P＜0.05）；在屬水平上，有效組毛螺菌屬和糞桿菌屬的相對豐度較治療前升高，梭桿菌屬、擬桿菌屬、乳酸桿菌屬和普雷沃菌屬較治療前降低，且升高/降低幅度大于無效組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見表4和表5。

表4 兩組患者治療前后腸道門水平上菌群相對豐度比較()

表4 兩組患者治療前后腸道門水平上菌群相對豐度比較()

注：與同組治療前相比，*P＜0.05。

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表5 兩組患者治療前后腸道屬水平上菌群相對豐度比較

3 討論

據文獻[8]報道，腸道菌群失調是精神疾病發病的重要因素，微生物能通過微生物-腸-腦軸通路參與神經遞質分泌的過程，患者神經發育受到影響，導致患者出現認知和行為障礙，同時，腸道菌群可通過內分泌調節參與疾病的發生發展。

本研究結果顯示，將A、B、C三組患者的臨床總有效率進行相互比較，差異并不具有統計學意義（P＞0.05），表明三種治療藥物對精神病患者的療效相仿。在此基礎上，研究所有患者在不同門、屬水平上的腸道菌群差異，結果顯示，在門水平上，有效組變形菌門、梭桿菌門和放線菌門的相對豐度較治療前顯著降低，且降低幅度大于無效組（P＜0.05）；在屬水平上，有效組毛螺菌屬和糞桿菌屬的相對豐度較治療前升高，梭桿菌屬、擬桿菌屬、乳酸桿菌屬和普雷沃菌屬較治療前降低，且升高/降低幅度大于無效組（P＜0.05）。精神分裂癥患者的腸道微生態能夠與其中樞神經系統實現雙向交流，這是微生物-腸-腦軸曾提出過的假說，假說中還提到腸道微生態能通過該方式對其病理過程產生影響，腸道菌群可以增加腸道的通透性，導致有害微生物及產物的轉移，從而引發該部位的炎癥反應，最終影響血腦屏障的通透性[9]。此外，腸道菌群能促進中樞神經神經元突觸水平的重塑，在生命早期進行定植，影響神經系統的發育。既往報道[10-12]指出，精神分裂癥患者的放線菌門、變形菌門較健康人的水平升高，但患者在接受阿立哌唑治療后，腸道內的放線菌門、梭桿菌門及變形菌門的相對豐度顯著降低，而在本研究結果中，治療后不同療效精神分裂癥患者的放線菌、梭桿菌和變形菌在門水平上均有明顯下降趨勢，表明三種菌群門的水平在一定程度上影響了治療藥物的療效。在屬的水平上，有效組毛螺菌、糞桿菌治療后相對豐度升高，兩者均屬于典型的益生菌，毛螺菌屬在人體短鏈脂肪酸的代謝中起重要作用，作為人體腸道上皮細胞能量主要來源的短鏈脂肪酸，其水平降低可能改變腸道上皮細胞膜通透性并進入血液循環，經血腦屏障誘發神經系統炎癥，從而使患者發病，引發一系列精神分裂癥的特征行為[8]。李鑫[13]等人的報道指出，精神分裂癥患者腸道菌群多樣性低于健康人，且毛螺菌屬水平與首發精神分裂癥患者的陰性癥狀明顯相關，與本研究結果相符合。與毛螺菌、糞桿菌相反，有效組梭桿菌屬、擬桿菌屬、乳酸桿菌屬和普雷沃菌屬在治療后相對豐度降低，這四種菌群均為上調菌屬，與脂肪酸代謝途徑的正向調節相關，其中，乳酸桿菌可刺激腫瘤壞死因子的產生，這種物質能夠識別中樞神經系統中的小膠質細胞并將其激活，使得神經細胞的代謝過程受到干擾，進而可能誘發患者精神分裂的發生[8,14]。在本研究中亦發現，治療效果良好的患者腸道各菌群水平均有所變化，而治療無效患者的菌群與治療前無顯著差異，表明患者腸道微生態狀況與其治療藥物之間存在明顯的關聯，藥物的作用機制可能是通過調節腸道菌群，從而改善精神分裂癥患者的病情。本研究仍存在一定的局限，本研究患者均為無精神病史及用藥史的患者，但因樣本量較小，且未對患者飲食、生活習慣等可能對腸道菌群造成影響的方面進行分析，后續需加大樣本量進行研究。

綜上所述，首發精神分裂癥患者的腸道各菌群存在明顯差異，其水平與藥物治療效果之間有關聯，在臨床診療方面可提供一定的依據。