帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及腫瘤標(biāo)志物、胃腸道反應(yīng)的影響

管申根（江西省吉安市永豐縣人民醫(yī)院,江西 吉安 331500）

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率居高不下。肺癌通常分為兩種類(lèi)型，即小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，后者又包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌等亞型。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)[1]顯示，吸煙是導(dǎo)致肺癌最主要的原因之一，二手煙、空氣污染、遺傳等均為該病的誘發(fā)因素，且隨著年齡的上升，發(fā)病率也會(huì)隨之上升。早期的肺癌可能沒(méi)有明顯的癥狀，隨著腫瘤不斷增大和擴(kuò)散，患者可能會(huì)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促、胸悶等呼吸系統(tǒng)相關(guān)的問(wèn)題[2]。此外，還可能出現(xiàn)胸部疼痛、喉嚨異物感、體重減輕以及乏力等全身癥狀，如肺癌轉(zhuǎn)移到其他部位，還可能出現(xiàn)相關(guān)的局部或遠(yuǎn)處癥狀，因該病早期隱匿性較強(qiáng)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至中晚期[3]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者已喪失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，通常選擇化療抑制病情進(jìn)展，從而達(dá)到提高生存率及生存周期的作用。培美曲塞和順鉑均為臨床常用化療藥物，可有效殺滅或抑制腫瘤細(xì)胞，起到控制病情的作用，但近年來(lái)研究偏向于聯(lián)合治療，即化療與靶向治療、免疫治療等方式相結(jié)合，從而提高對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果[4]。本次研究針對(duì)觀察組26例非小細(xì)胞肺癌患者給予帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療，觀察其對(duì)臨床效果、腫瘤標(biāo)志物水平、胃腸道反應(yīng)等的影響，現(xiàn)詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取永豐縣人民醫(yī)院腫瘤科于2021年1月-2023年1月期間收入住院的晚期非小細(xì)胞肺癌患者52例，隨機(jī)分為兩組，即對(duì)照組（26例）與觀察組（26例），對(duì)照組男性17例，女性9例，年齡為52-77歲，平均年齡（64.17±1.32）歲，病理分期為ⅢA8例，ⅢB14例，Ⅳ4例，該組患者給予常規(guī)化療方案。觀察組男性18例，女性8例，年齡53-75歲，平均年齡（63.96±1.29）歲，病理分期為ⅢA7例，ⅢB16例，Ⅳ3例，該組患者給予帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療。兩組患者在性別、年齡及病理分期資料上比較，未發(fā)現(xiàn)顯著差異（P＞0.05），可進(jìn)行對(duì)比。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，審批號(hào)YFLL23014。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①基于《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》[5]，所有患者符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診為非小細(xì)胞肺癌晚期。②所有患者資料、隨訪記錄等信息完整。③患者及家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，并簽署知情告知文件。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤病變或腫瘤史患者。②合并嚴(yán)重糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病患者。③合并心、肝等重要臟器功能障礙患者。④合并精神疾病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、全身感染性疾病等患者。⑤對(duì)本次研究使用藥物過(guò)敏、不耐受或禁忌證患者。

1.2 方法 對(duì)照組患者實(shí)施常規(guī)化療：將500mg培美曲塞（規(guī)格：500mg）加入100ml的0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注治療，第1天靜脈滴注；將75mg/m2順鉑（規(guī)格：10mg）加入到1000ml的0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，第1-3天靜脈滴注。觀察組患者于對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合200mg帕博利珠單抗注射液（規(guī)格：100mg/4ml）靜脈注射，每3周1次。兩組患者治療周期均為6周。

1.3 觀察指標(biāo) ①基于《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，評(píng)定并對(duì)比兩組完全緩解、部分緩解、病情進(jìn)展等臨床效果；目標(biāo)病灶消失為完全緩解，目標(biāo)病灶直徑總和縮小≥30%為部分緩解，目標(biāo)病灶直徑?jīng)]有縮小趨勢(shì)或有所增加為病情進(jìn)展；完全緩解率+部分緩解率=總有效率。

②對(duì)比兩組治療前后癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原242（CA242）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）、細(xì)胞角蛋白19血清片段21-1（CYFRA21-1）等腫瘤標(biāo)志物水平；采集患者4ml空腹血置入抗凝管中，離心處理后取清液，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定CEA、CA242、SCC-Ag、CYFRA21-1水平。

③對(duì)比兩組惡心、腹瀉、食欲下降等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所得數(shù)據(jù)均錄入SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件中進(jìn)行分析比較，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果對(duì)比 觀察組完全緩解率（34.62%）及總有效率（80.77%）均高于對(duì)照組（11.54%、69.23%），觀察組部分緩解（46.15%）、病情進(jìn)展水平（19.23%）低于對(duì)照組（57.69%、30.77%），組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床效果對(duì)比()

表1 兩組臨床效果對(duì)比()

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2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療前兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后觀察組CEA（16.38±2.36）、CA242（108.54±6.75）、SCC-Ag（1.46±0.12）、CYFRA21-1（3.63±0.28）等水平均低于對(duì)照組（25.61±3.72、193.18±10.07、2.82±0.24、6.07±0.61），組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比(,μg/L)

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比(,μg/L)

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2.3 兩組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 觀察組中惡心（69.23%）、腹瀉（34.62%）、食欲下降（46.15%）等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組（73.08%、30.77%、42.31%）比較，無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

3 討論

肺癌是指支氣管黏膜上的細(xì)胞發(fā)生癌變，大數(shù)據(jù)顯示，肺癌是全球發(fā)病人數(shù)最高的惡性腫瘤，其中85%以上為非小細(xì)胞肺癌，患者早期無(wú)明顯呼吸系統(tǒng)疾病，部分患者確診時(shí)已是III期或IV期，臨床治療難度大，轉(zhuǎn)移速度快，患者生存率較低，預(yù)后較差[7]。根據(jù)以往研究[8]顯示，肺癌誘發(fā)因素包括吸煙、輻射、大氣污染等，此外，和遺傳性免疫功能異常、內(nèi)分泌失調(diào)等因素有重要相關(guān)性，肺癌形成是多因素、多環(huán)境演變的過(guò)程，肺癌信號(hào)內(nèi)多種基因信號(hào)異常變化，導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)異常生長(zhǎng)，惡化病情。目前對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者不可采用外科治療方案，因無(wú)法行根治手術(shù)，且多數(shù)已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，繼續(xù)進(jìn)行化療通常也難以改善預(yù)后，5年生存率僅為10%左右，對(duì)患者健康及生命造成嚴(yán)重影響[9]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，近些年，免疫治療逐漸受到腫瘤臨床醫(yī)師的青睞，為目前腫瘤治療研究的熱點(diǎn)，脫離免疫逃逸為提高腫瘤預(yù)后增添了新的希望。

晚期非小細(xì)胞肺癌患者以化療為主要治療方案，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制效果，但隨著治療周期的增加可能出現(xiàn)一定耐藥性，會(huì)對(duì)治療效果產(chǎn)生影響，所以推崇聯(lián)合細(xì)胞免疫治療激發(fā)體內(nèi)免疫反應(yīng)增加免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)以提高療效[10]。免疫抑制性分子程序性死亡受體1/配體1（programmed death 1/programmed death molecule ligand 1，PD-1/PD-L1）通路為腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的關(guān)鍵作用機(jī)制之一，PD-L1利用與T細(xì)胞表面的PD-1相結(jié)合拮抗T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的效力[11]。隨著腫瘤醫(yī)學(xué)對(duì)細(xì)胞免疫通路的不斷深入研究，PD-1/PD-L1通路的治療性抗體已逐步運(yùn)用于臨床各科室，尤其在皮膚癌、肺癌及前列腺癌中的效果滿(mǎn)意[12]。帕博利珠單抗為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局在2018年7月25日公開(kāi)批準(zhǔn)的PD-1/PD-L1拮抗劑，是一種人免疫球蛋白G4單克隆抗體，通過(guò)阻斷細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）和它的配體程序性死亡配體1（PD-L1）間的相互作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫應(yīng)答，提升抑制腫瘤T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力，增強(qiáng)其抑制腫瘤細(xì)胞活性，從而恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的攻擊力，配合常規(guī)化療可有效提高治療效果[13]。在正常情況下，PD-1和PD-L1的相互作用可以抑制T細(xì)胞的活化和功能，避免自身免疫反應(yīng)過(guò)度。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1來(lái)逃逸免疫監(jiān)測(cè)并抑制T細(xì)胞功能[14]。帕博利珠單抗可以結(jié)合PD-1或PD-L1，阻止這種相互作用，解除T細(xì)胞受到的負(fù)向調(diào)節(jié)信號(hào)，從而激活和增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力[15]。帕博利珠單抗還可以促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用。它可以改善樹(shù)突狀細(xì)胞等活化和功能，增加腫瘤抗原被呈遞給T細(xì)胞的機(jī)會(huì)，有助于改善腫瘤標(biāo)志物水平[16]。此外，觀察組聯(lián)合使用帕博利珠單抗胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較并未發(fā)現(xiàn)明顯差異，表明帕博利珠單抗安全性較為理想。

本研究結(jié)果顯示，觀察總有效率（80.77%）均高于對(duì)照組（69.23%），組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。治療前兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后觀察組CEA、CA242、SCC-Ag、CYFRA21-1等水平均低于對(duì)照組，組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

綜上所述，帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果顯著，可有效改善腫瘤標(biāo)志物水平，提高臨床效果，且無(wú)明顯增加胃腸道反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，值得推廣。