中國透明質酸產業從追隨到引領的秘訣是什么？

張婷

透明質酸，又稱玻尿酸，是由等摩爾的N-乙酰氨基葡糖和葡糖醛酸雙糖重復單元構成的直鏈多聚糖。透明質酸是一種細胞外基質成分，通常以鈉鹽的形式存在，廣泛分布在人體的關節軟骨等組織。

作為一種同源物質，透明質酸具有無免疫反應、可被吸收分解等優點，一開始被視為一種理想的醫療材料。后來，研究人員發現它同時具備護膚功效，能幫皮膚更好地吸收水分，還能增強皮膚鎖水保濕的能力，逐漸發展為一種明星護膚成分。

透明質酸用于化妝品，始于偶然

透明質酸的發現、生產和應用經歷了一個漫長的過程。

1880年，法國科學家Portes在對家兔的眼玻璃體進行顯微觀察時發現，玻璃體內部并沒有細胞，而是由一種特殊的黏性物質組成，這種物質與稀醋酸反應可生成沉淀，Portes稱之為“Hyalomucine（透明黏蛋白）”。這被視為關于透明質酸的最早書面記載。

1934年，美國哥倫比亞大學的眼科專家Karl·Meyer與助手John·Palmer，在牛眼玻璃體中分離出了一種含糖醛酸和氨基糖的高分子多糖。由于是從Hyaloid（玻璃體）中提取了含uronicacid（糖醛酸）的成分，所以該物質被命名為Hyaluronicacid，即透明質酸，俗稱玻尿酸，行業內習慣用“HA”指代這種物質。

后來，透明質酸被發現廣泛存在于脊椎動物結締組織、眼球晶狀體以及某些細菌的莢膜之中。盡管有很好的生物相容性和可吸收性，但直到20世紀70年代，美國科學家才提出透明質酸可用于骨關節潤滑，從將透明質酸應用于賽馬關節潤滑的注射液，然后用于眼科手術的黏彈劑和治療關節炎的注射液。透明質酸就這樣逐漸走出實驗室，進入生產應用領域。

因為一個偶然事件，透明質酸開始應用于化妝品。

1974年時尚雜志《VOGUE》發表了一篇文章，聲稱卷心菜中含有大量的透明質酸，具有很好的美容作用，長期進行透明質酸應用研究的美國科學家EndreA.Balazs看到文章后大為吃驚，在他的認知中，透明質酸不會存在于任何植物中。為了阻斷這種謬論的傳播，Balazs找到文章作者，雙方在交談中把話題轉換到合作用真正的透明質酸來做化妝品，最終促成全球第一款透明質酸護膚品——Lurogel?和Elastrogel?的誕生（1981年）。1982年，Balazs又把透明質酸推薦給化妝品公司雅詩蘭黛，將其添加進NightRepair?（小棕瓶）中，該產品至今仍是雅詩蘭黛的熱銷系列。

這一時期，透明質酸的生產工藝也實現了突破。

透明質酸的早期生產工藝以動物組織提取法為主，從公雞雞冠和牛眼玻璃體中提取透明質酸。由于動物器官和組織的資源有限，提取分離過程比較復雜，導致透明質酸成本高昂，價比黃金，其大規模開發和應用因此困難重重。

到20世紀80年代，日本資生堂開始研究工業化發酵生產。80年代中期，發酵生產的透明質酸上市，實現了原料領域的突破。這也促成日本在透明質酸應用上的多方面領先：1987年，日本生化學工業株式會社推出了世界第一款作為藥品應用于骨關節炎的透明質酸注射液產品ARTZ?，一度發展至全球市場占有率最高；1987年，日本參天制藥株式會社申報了第一個透明質酸滴眼液的專利，之后透明質酸含量為0.1%和0.3%的滴眼液成為國內外治療干眼癥最有效的藥物；20世紀80年代末，含有透明質酸的口服美容保健食品也逐漸開始出現在日本市場。

透明質酸在中國：追隨到趕超

2023年10月16日，在山東大學122周年校慶之際，華熙生物科技股份有限公司（以下簡稱“華熙生物”）董事長兼總經理趙燕向山東大學捐贈了華熙生物1%的股份，用于支持山東大學醫學教育與科技事業發展。這一捐贈與山東大學教授張天民對于透明質酸的開創性研究有關。

20世紀80年代初，有位眼科專家拿著從國外帶回的眼科黏彈劑Healon?找到張天民，希望研制這種臨床急需的產品，當時這款進口產品的價格為每支200多美元，普通患者難以負擔。

張天民從此開始了透明質酸的制備研究。他指導學生沈渤江、凌沛學先后成功從人臍帶和公雞冠中提取出透明質酸，發現其理化性質與國外產品相似，且無菌制劑在家兔眼部應用無不良反應。在此基礎上，張天民團隊在1985年成功研制出了可用于眼科手術的透明質酸注射液（黏彈劑），這是我國最早的一款透明質酸制劑。

張天民的學生凌沛學1986年畢業后被分配到了山東省藥學科學院，籌建了生化藥物研究室，開始了透明質酸的研究。1987年，張天民的另一名學生郭學平，畢業后也被分配到了山東省藥學科學院，并加入凌沛學帶領的透明質酸研制課題組中。

1992年，透明質酸研制課題組篩選出一株合適的菌株并成功用發酵法生產出透明質酸，突破了動物組織提取法的生產瓶頸。1993年，“發酵生產透明質酸鈉”中試項目被列入國家“八五”科技攻關計劃。

國內透明質酸產業化由此正式拉開帷幕。1991年，山東省藥學科學院牽頭成立了山東福瑞達制藥有限公司（曾用名：山東正大福瑞達制藥有限公司，現為：山東博士倫福瑞達制藥有限公司）；1998年，又分別組建了山東福瑞達生物工程有限公司、山東福瑞達生物化工有限公司。中國第一條工業化發酵法透明質酸生產線，就在山東福瑞達生物化工有限公司里誕生。

這幾家公司在2005年并入山東福瑞達醫藥集團公司（現魯商福瑞達醫藥股份有限公司，簡稱“福瑞達醫藥集團”），其中，山東福瑞達生物化工有限公司股權歷經多次變更，成為今天的華熙生物，山東福瑞達生物工程有限公司即現在的山東福瑞達生物股份有限公司（簡稱“福瑞達生物股份”）。

微生物發酵法后來被納入名為“玻璃酸鈉及其藥物制劑的研究開發”的項目中，并獲得了國家科學技術進步二等獎。“2004年度國家科學技術進步獎目錄”顯示，該項目的主要完成人及單位為：凌沛學、賀艷麗、郭學平、王春喜、錢雪、山東省藥學科學院、山東正大福瑞達制藥有限公司、山東福瑞達生物化工有限公司。

雖然我國透明質酸的研究起步較晚，但以張天民領銜，凌沛學、郭學平等為代表的研發團隊不懈努力，使我國玻尿酸產業實現了從動物組織器官提取法轉向微生物發酵法的技術路線升級，歷經“從無到有”并快速趕超國際水平。

過去20多年間，我國透明質酸的發酵水平逐年提升，產品品質不斷提高，逐漸發展成透明質酸生產大國。

沙利文發布的《2021全球及中國透明質酸（HA）行業市場研究報告》顯示，2021年全球透明質酸原料市場銷量達到720.0噸，2017年—2021年復合增長率為14.4%。中國透明質酸原料銷量從2017年的361.2噸增長至2021年的590.4噸，年復合增長率達到13.1%，2021年中國透明質酸原料的總銷量占全球總銷量的82.0%。其中，華熙生物、焦點生物、阜豐生物和安華生物這4家山東公司，在全球透明質酸原料市場的份額分別為44%、15%、9%和7%。

隨著中國透明質酸發酵產業的崛起，日本和歐洲透明質酸發酵企業的市場占有率逐漸走低：國際生物發酵業巨頭Novozyme于2016年停止了透明質酸的生產；最早發酵生產透明質酸的資生堂也于2019年宣布逐漸退出醫藥級透明質酸業務。

潛心探索前沿技術，贏得話語權

當前，透明質酸的研究已由單純提高產量轉向生產出符合市場不同需求的產品。眼下，醫療美容、骨科治療、眼科治療、化妝品、食品是透明質酸的關鍵應用領域，而口腔、腫瘤、胃腸、防黏連、止血等則屬于透明質酸的新興應用領域。

從全球范圍來看，食品級透明質酸原料占比過半，發展成熟度高，其次是化妝品級透明質酸原料。2021年1月，國家衛健委公布透明質酸鈉獲批為新食品原料，可應用于普通食品添加，正式開啟了透明質酸食品“國產化”之旅。

根據《中國化妝品》雜志2021年發布的《玻尿酸專刊》記載，國內外的研究已經證明，透明質酸對皮膚具有保濕、潤滑、抗氧化、抗細胞凋亡、抗衰老、促滲透、抗炎、屏障修復等功能，將其用于化妝品中，能起到獨特的保護作用，如保持皮膚滋潤光滑、富有彈性，恢復皮膚生理功能等。同時，玻尿酸與其他功效物搭配使用，還能發揮出更顯著的護膚效果。

在2010年之前，透明質酸在化妝品領域的使用頻率還不是很高。當時透明質酸的產量低、價格昂貴，很多品牌無法承受這種成本。隨著技術突破與產能釋放，透明質酸原料價格逐漸被絕大部分化妝品企業所接受，使用率大幅提高。

可接受的價格，良好的保濕效果和使用感受，讓透明質酸作為保濕基礎原料，變得“隨處可見”。現今，透明質酸幾乎實現了不同劑型、不同品類和不同功效化妝品的全覆蓋，無論是護膚品的水、乳、霜、精華液，還是彩妝里的唇膏、粉底等，都有它的身影。

我國在透明質酸原料生產技術發展和超越，也為中國企業深度參與化妝品產業的前沿創新創造了良好的條件。而隨著技術的持續積累，透明質酸的分子量變得可控，化妝品企業通過添加不同分子量的透明質酸來實現不同的功效，滿足行業高端化、功能化的升級趨勢。

透明質酸已經走入尋常百姓家。以潤百顏、頤蓮等為代表的品牌在銷售產品的同時，也向廣大消費者普及了透明質酸這一成分，實現銷售與科普的“雙贏”。

以透明質酸原料業務起家的華熙生物，推出了多個功能性護膚品品牌，諸如潤百顏、夸迪等早已在消費者群體中打響知名度。2016年，國內第一條透明質酸次拋原液專用生產線在山東濟南華熙生物投產。2021年，潤百顏年銷售額突破10億元人民幣，夸迪也在2022年進入“10億俱樂部”。

依托福瑞達醫藥集團的醫藥研發資源，福瑞達生物股份開創了國內玻尿酸護膚的先河，2003年，專研玻尿酸護膚的品牌頤蓮誕生。目前，福瑞達生物股份擁有硅烷化玻尿酸、荷葉黃酮、發酵褐藻等多個專利成分，打造了多個具有競爭力的品牌。2023年前三季度，福瑞達生物股份旗下頤蓮實現收入6.12億元，璦爾博士實現收入8.93億元。

過去幾十年，透明質酸產業在中國的發展經歷了從無到有、從陌生到熟悉、從模仿到超越的過程，背后離不開一批批科研團隊、一代代科技工作者扎根基礎研究。他們對前沿技術的不懈探索、孜孜以求，最終完成了逆襲，中國成為透明質酸生產大國，也為中國贏得在化妝品原料市場的話語權。

目前，國內化妝品原料正在蓬勃發展中，在國際市場打造有競爭力的“中國成分”，還需要化妝品產業上下游以技術為內核、以創新為底色，持續努力、久久為功。