梅花針治療白癜風療效與安全性的meta分析及GRADE證據級別評價*

陳書梅,張開忠,李婷婷,溫廷路,余 菊,王 津,王禹毅,3△

(1.重慶市豐都縣人民醫院皮膚科,重慶 408200;2.重慶市中醫院皮膚科,重慶 400011;3.北京中醫藥大學循證醫學中心,北京 100029)

白癜風是一種局限性或泛發性的色素脫失性皮膚病,臨床上通常易診難治[1],以皮膚變色且呈現邊界分明的象牙色或堊白色斑點為特征表現[2]。白癜風的全球患病率為0.1%～2.0%,且其發病不受年齡、性別、種族的限制[3]。該病嚴重影響患者生活質量且多數患者可能會存在諸如焦慮、抑郁等嚴重心理精神負擔[4-5]。目前,對于該病的療法主要包括藥物療法、物理療法及手術療法等。近年來,我國傳統針灸療法梅花針在治療很多皮膚病上被廣泛應用[6]。梅花針屬于一種淺刺針法,中醫認為其能夠活血通絡、開腠行痹;西醫學研究則認為其可改善血液循環,調節炎性因子水平[7]。盡管如此,梅花針在臨床治療白癜風的療效和安全性仍需進一步確認。本研究基于梅花針治療白癜風的相關隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)開展系統綜述與meta分析,以系統評價梅花針治療白癜風的療效和安全性,并采用“證據推薦評估、開發與評價分級標準(GRADE)”方法評價證據級別,以為臨床實踐和未來研究提供更有價值的證據參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1納入標準

(1)研究對象:被明確診斷為白癜風的患者,無年齡、性別、種族的限定。診斷標準參照《皮膚性病學》[8]或《白癜風診斷與治療》[9];(2)納入研究類型:隨機對照試驗(RCT);(3)治療組干預措施:梅花針單獨使用或在對照組基礎上加載梅花針療法;(4)對照組干預措施:除梅花針以外的其他療法或安慰劑療法;(5)結局指標:主要結局指標為臨床治愈率、白斑皮損改善情況,包括白斑皮損面積變化、白斑復色率(即恢復正常膚色的面積占白斑面積的百分比)及白斑色素沉著積分情況;次要結局指標包括焦慮及抑郁、患者生活質量及不良事件。

1.1.2排除標準

(1)無法獲取全文的研究;(2)數據錯誤或涉嫌抄襲的研究;(3)未對以上結局指標進行報道的研究。

1.2 文獻檢索策略

使用計算機系統檢索美國國立醫學圖書館(PubMed)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫。檢索期限為各數據庫建庫至2022年6月2日。中文數據庫檢索詞為梅花針、七星針、叩刺、滾針、羅漢針、皮膚針、白癜風、白駁風,英文數據庫檢索詞為acupuncture、needling、needle、vitiligo。

1.3 文獻篩選與資料提取

將檢索所獲取的文獻題錄導入文獻管理軟件。首先排除重復發表的文獻,再依據納入與排除標準,通過閱讀剩余文獻的題目、摘要及全文,對文獻進行篩選。使用Excel 建立提取表,并對最終納入文獻進行資料提取。提取條目包括文獻基本信息(作者、題目、發表年份等),受試者基線資料(樣本量、年齡、性別、診斷標準及病情程度等),試驗方法學要素(隨機序列生成方法、分配隱藏方法及盲法等),干預措施及結局指標等。文獻篩選與資料提取由兩位作者獨立進行并對結果進行交叉核對,不一致處由兩人協商解決,仍無法達成一致時,則由第3位作者(王禹毅)進行裁決。

1.4 偏倚風險評價

采用Cochrane協作網偏倚風險評價工具ROB[10]對納入研究進行偏倚風險評價。評價條目包括隨機序列的生成(選擇偏倚,selection bias)、分配方法隱匿(選擇偏倚,selection bias)、患者和實施者盲法(實施偏倚,performance bias)、結局評價者盲法(測量偏倚,detection bias)、不完整結局數據(失訪偏倚,attrition bias)、選擇性結局報告(報告偏倚,reporting bias)和其他偏倚(other bias)。上述每一條目均可能被作出低偏倚風險(low risk of bias)、高偏倚風險(high risk of bias)或偏倚風險不清楚(unclear risk of bias)的判斷。偏倚風險評價由兩位作者獨立進行并對結果進行交叉核對,不一致處由兩人協商解決,仍無法達成一致時,則由第3位作者(王禹毅)進行裁決。

1.5 統計學處理

應用RevMan 5.4軟件對數據進行統計分析。二分類和連續型資料分別采用相對危險度(risk ratio,RR)、均數差(mean difference,MD)及其95%置信區間(confidence intervals,CI)表示[11]。在進行meta分析時,若I2≤ 50%,表示研究間無明顯異質性,則采用固定效應模型對數據進行統計分析;若I2>50%,表示研究間存在明顯異質性,首先核對數據是否正確,若數據正確無誤,則將使用隨機效應模型合并數據并謹慎解釋結果,同時進行亞組分析和(或)敏感性分析探索異質性來源。針對主要結局指標:在研究數量及結局指標數據允許下,將依據不同療程、不同對照組干預措施類別等開展亞組分析,以探索這些因素對治療效果的影響;對于納入文獻量≥10篇的meta分析,則采用倒漏斗圖分析納入研究的發表偏倚情況[12]。針對所有結局指標,在數據允許的情況下,將采用GRADE方法評估本研究的證據級別[13]。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

通過對數據庫的系統檢索,共獲取297條文獻題錄。經文獻管理軟件查重排除66條文獻題錄,經閱讀題目和摘要排除185條文獻題錄。根據納入/排除標準,對剩余46篇文獻進行全文閱讀,最終納入7篇文獻(研究),均為RCT[14-20]。文獻檢索與篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征

本綜述共納入7項研究,全部在中國進行且以中文發表。7項研究中有6項[14,15,17-20]為雙臂RCT,其余1項[16]為三臂RCT(僅2個符合納入標準的組別數據被本綜述采用)。所有研究共涉及469例患者,病程為數月至數十年不等。所有納入研究的類型均為“梅花針+對照措施 (梅花針組)vs.對照措施(對照組)”,不同研究的治療時間為60 d至 12個月。其中,對照組干預措施包括非藥物療法(如激光照射、紫外線照射)及藥物療法(如他克莫司軟膏、復方卡力孜然酊及中藥復方)。所有納入研究的詳細基本特征見表1。

表1 納入研究特征表

2.3 偏倚風險評價

納入的7項研究中,有1項[19]報告了隨機序列生成方法為隨機數字表法,其余6項[14-18,20]均僅提及“隨機”而未報告具體的隨機序列生成方法;除1項研究[16]使用了不透明信封法,其余6項[14,15,17-20]均未提及隨機隱匿。最終,7項研究的選擇偏倚均被評為不清楚。根據治療組和對照組干預措施可以判斷,所有研究均不可能對患者和醫生實施盲法,但因為主要結局指標均為客觀結局指標,因而所有研究的實施偏倚仍均被評為低風險。無研究提及結局評價者是否設盲的相關信息,因此7項研究的測量偏倚均被評為不清楚。7項研究中,有6項研究[14-18,20]無受試者失訪或脫落,1項研究[19]存在受試者脫落或失訪,失訪偏倚被評為高風險。所有研究均未提及研究方案及注冊信息,無法判斷是否存在選擇性結局報告的情況,因此所有研究的報告偏倚均被評價為不清楚,其他偏倚也均被評價為不清楚。偏倚風險評價總結圖見圖2,比例圖見圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價總結圖

圖3 納入研究的偏倚風險評價比例圖

2.4 結局指標評價

2.4.1主要結局指標

2.4.1.1臨床治愈率

共5項研究[14-15,18-20]報告了臨床治愈率。meta分析結果顯示,梅花針組的臨床治愈率為對照組的1.36倍,但兩組間差異無統計學意義(RR= 1.36,95%CI:0.90～2.05,P=0.940),見表2,且每項納入研究的結果組間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表2 梅花針治療白癜風療效meta分析

2.4.1.2白斑皮損改善情況

2.4.2次要結局指標

盡管本綜述設置了焦慮及抑郁的評估作為次要結局指標,但所有納入研究均未報告相關結果。

2.4.2.1患者生活質量

共1項研究[14]報告了治療前、后的患者生活質量,該研究參照了《實用皮膚病性病治療學》[21]中皮膚病生活質量量表(DLQI)評估患者生活質量,總分0～30分,得分越高提示患者生活質量越差。其結果顯示,梅花針組在提高患者生活質量上優于對照組,差異有統計學意義 (MD=-7.48,95%CI:-8.04～-6.92,P<0.001),見表2。

2.4.2.2不良事件

共5項研究[15,16-19]報告了不良事件,主要涉及皮膚瘙癢及灼熱感、水皰、紅斑、疼痛、皮損擴大等。meta分析結果顯示,兩組不良事件發生情況比較差異無統計學意義 (RR= 1.20,95%CI:0.77～1.84,P=0.420),見表2。

2.5 其他統計分析

2.5.1亞組分析

由于納入研究限制,本研究僅針對臨床治愈率根據不同治療療程(<6個月和≥6個月)及不同干預措施類別(非藥物療法、藥物療法、非藥物和藥物結合)進行了亞組分析:根據治療療程進行亞組分析,結果顯示,無論治療療程<6個月還是≥6個月,梅花針組與對照組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05),且治療療程≥6個月較<6個月并未在效應值RR上顯示出增大趨勢(治療療程<6個月RR= 1.38,95%CI:0.85～2.23;治療療程≥6個月RR= 1.31,95%CI:0.61～2.84);根據不同干預措施類別進行亞組分析,結果顯示,無論何種類別干預措施,梅花針組與對照組間差異均無統計學意義(與非藥物療法比較RR=1.28,95%CI:0.83～1.99;與藥物療法比較RR=3.11,95%CI:0.34～28.09;與非藥物與藥物結合療法比較RR=1.67,95%CI:0.44～6.36)。

2.5.2發表偏倚評估

因本研究沒有主要結局指標相關分析達到倒漏斗圖分析要求,故未開展倒漏斗圖分析進行發表偏倚評估。

2.5.3GRADE證據級別評估

本研究在使用GRADE方法評價證據級別時,降級因素主要從偏倚風險、證據一致性、證據直接性、證據精確性及發表偏倚5個方面綜合考慮[22]。當證據結果存在以上某一因素,則考慮對相應證據降級,基于以上可能降級因素對本研究中結局指標證據級別進行評估,最終所有結局指標的證據級別均被評為低級別或非常低級別,見表3。

表3 GRADE證據級別評估結果表

降級因素:a表示方法學偏倚風險;b表示證據不一致性;c表示證據不精確性;所有研究不存在證據間接性和發表偏倚降級因素。證據級別意義:□□○○(低級別)表示未來研究很可能對現有分析結果有重要影響,或改變目前結果可信度的可能性很大;□○○○(非常低級別)表示目前所得療效評價結果的可信度都不確定。

3 討 論

白癜風是一種病因復雜且發病機制尚未明確的色素脫失性皮膚疾病,給患者及其家庭帶來嚴重負擔。梅花針作為一種中醫外治非藥物療法,目前在臨床上治療白癜風得到越來越廣泛應用。本研究通過系統檢索既往所發表的關于梅花針治療白癜風的相關RCT,并對其進行了嚴格篩選,最終納入了7項符合納入標準的RCT,涉及469例白癜風患者。所有納入研究的比較類型均為“梅花針+對照措施(如激光照射、紫外線照射、0.1%他克莫司軟膏、復方卡力孜然酊及中藥復方)vs.對照措施”。 通過對加載梅花針治療白癜風的療效和安全性進行評價,研究發現梅花針聯合其他療法共同應用,在改善白癜風患者白斑皮損方面要優于其他療法單獨應用,其中包括縮小患者皮膚表面的白斑皮損面積、提高白斑復色率及增加白斑色素沉著。另外,在其他療法基礎上加載梅花針共同應用,可提高白癜風患者生活質量。盡管梅花針聯合其他療法在以上結局指標中顯示出一定優勢,但關于白癜風的臨床治愈率,加載梅花針與其他療法單獨使用比較,二者間差異并無統計學意義(P>0.05)。安全性方面,在其他療法基礎上加載梅花針治療白癜風,并不會增加不良事件的發生風險。綜合以上評價結果,加載梅花針治療白癜風可增強臨床療效,并且相對安全。但是,由于所納入RCT數量少、方法學質量不高,以上研究結果的可靠性仍需更多高質量的RCT進一步驗證。同時,本研究所納入的所有治療組干預措施均為在對照組基礎上加載梅花針,并未發現梅花針單獨使用治療白癜風的相關RCT,因此,無法確認梅花針治療白癜風的特異性療效,未來亦應開展相關的RCT以確認梅花針單獨使用治療白癜風的療效和安全性。

本研究是開展的第一項關于梅花針治療白癜風的系統綜述與meta分析,嚴格遵循了Cochrane Handbook提出的相關制作規范,并采用GRADE方法對研究證據級別進行了評估,以期為臨床實踐及未來研究提供更有價值的參考證據。但本研究也有一定的局限性,如納入的研究數量較少且各項納入研究在方法學上存在高偏倚風險,因此使得本研究產生的針對各個結局指標的證據可靠度受到影響。基于本綜述納入RCT所存在的問題,對今后將要開展的相關RCT提出以下幾點建議:(1)正確使用隨機分配方法,如抽簽法、隨機數字表法、使用計算機軟件生成隨機序列等;(2)對受試者進行隨機分配時做到隨機方案隱匿,如采用帶有編號的、不透光密封信封等,以保證隨機分配的有效實施;(3)對受試者、醫生、療效評估者及數據分析員設置盲法,以避免報告偏倚和測量偏倚;(4)采用正確恰當的方法,進行受試者樣本量的估算;(5)提前制訂詳細的研究方案并進行注冊,如中國臨床試驗注冊中心網站。同時,進行研究報告撰寫時,應對以上幾點相關信息進行詳細報告,且應遵循國際公認的報告規范,如CONSORT聲明[23]。

低或非常低級別證據表明,其他療法(如激光照射、紫外線照射、他克莫司軟膏、復方卡力孜然酊及中藥復方)加載梅花針治療白癜風,在改善白斑皮損(包括縮小患者皮膚表面的白斑皮損面積、提高白斑復色率及增加白斑色素沉著)及提高患者生活質量方面可增強療效,且相對安全。但由于納入研究數量少且方法學質量差,未來應開展更多高質量的多中心、大樣本、盲法RCT來進一步確認梅花針(輔助)治療白癜風的療效和安全性。